MINDHUNTER – PHENYLPIRACETAM / ANIRACETAM / ALPHA-GPC – Suplement nootropowy

Formuła łącząca fenylopiracetam, aniracetam i Alpha-GPC jest ciekawa nie tylko farmakologicznie. Jej trzy składniki należą do dwóch różnych grup regulacyjnych — jeden ma oceniony status jako składnik żywności, dwa pozostałe nie mają autoryzacji ani jako żywność, ani jako lek w Unii Europejskiej. To rozróżnienie decyduje o tym, jak wolno o nich pisać, i dlatego zaczynamy właśnie od niego.

Artykuł opisuje mechanizmy trzech składników i stan dowodów dla każdego z nich osobno. Nie zawiera dawek, częstotliwości stosowania ani schematów łączenia.

Informacja o statusie. Fenylopiracetam i aniracetam nie posiadają autoryzacji jako składniki żywności ani rejestracji jako produkty lecznicze w Unii Europejskiej. Materiał zawierający te związki nie jest suplementem diety i nie jest tak opisywany. Fenylopiracetam figuruje ponadto na Liście Zabronionej WADA. Treść przeznaczona dla osób dorosłych.

Trzy składniki, dwie grupy regulacyjne

To najważniejsze rozróżnienie w całym artykule i jednocześnie najczęściej pomijane w opisach tego typu formuł.

Konsekwencja praktyczna: obecność w jednej kapsułce nie zrównuje statusu składników. Alpha-GPC pozostaje składnikiem żywności o ocenionym profilu bez względu na to, z czym został połączony, a fenylopiracetam pozostaje substancją bez autoryzacji i zabronioną w sporcie. Pełną mapę statusu prawnego całej kategorii zawiera nasz materiał o substancjach nootropowych.

Fenylopiracetam

Pochodzenie i budowa

Fenylopiracetam to pochodna piracetamu z dodatkowym pierścieniem fenylowym. Powstał w latach 80. w radzieckim programie badawczym, a jego charakterystykę farmakologiczną jako „nowego fenylowego analogu piracetamu” opublikowano w 1983 roku (Bobkow i wsp., 1983, PMID 6403074). Pod nazwą międzynarodową funkcjonuje jako fonturacetam, historycznie także jako karfedon. Do dziś jest zarejestrowanym produktem leczniczym w Rosji, co tłumaczy, dlaczego znaczna część dotyczącej go literatury klinicznej jest rosyjskojęzyczna i trudniej dostępna do niezależnej weryfikacji.

Dodanie pierścienia fenylowego zmieniło właściwości cząsteczki w sposób istotny: zwiększyło lipofilność, a wraz z nią przenikanie do ośrodkowego układu nerwowego, oraz nadało profil odbiegający od macierzystego piracetamu. Farmakologię całej rodziny opisano w przeglądach poświęconych piracetamowi i związkom pokrewnym (Gouliaev i Senning, 1994, PMID 8061686), (Malykh i Sadaie, 2010, PMID 20166767).

Mechanizm — hamowanie transportera dopaminy

Najlepiej udokumentowanym mechanizmem fenylopiracetamu jest oddziaływanie na transporter dopaminy (DAT). Hamowanie tego transportera zmniejsza wychwyt zwrotny dopaminy ze szczeliny synaptycznej, przedłużając jej sygnalizację. To mechanizm wspólny z klasycznymi stymulantami i on tłumaczy, dlaczego związek trafił do kategorii S6 Listy Zabronionej, a nie do grupy klasycznych nootropików w rozumieniu Giurgei.

Ważna precyzja co do źródła. Aktywność neuroprotekcyjną i przeciwzapalną opisano w badaniu dotyczącym R-fenylopiracetamu — czyli pojedynczego enancjomeru, nie mieszaniny racemicznej — w modelach zapalenia u myszy (Zvejniece i wsp., 2020, PMID 32279140). Enancjomery tej samej cząsteczki mogą różnić się aktywnością, a model mysi nie jest przesłanką kliniczną. Przenoszenie tych obserwacji wprost na preparat racemiczny stosowany przez człowieka jest uproszczeniem.

Co można, a czego nie można powiedzieć o efektach

W obiegu funkcjonuje szereg twierdzeń o fenylopiracetamie, których podstawa nie wytrzymuje sprawdzenia. Porządkujemy je, bo to uczciwsze niż powtarzanie:

• Porównania z metylofenidatem i amfetaminą pojawiają się w materiałach powołujących się na zgłoszenie patentowe. Zgłoszenie patentowe nie jest publikacją recenzowaną i nie stanowi dowodu skuteczności.
• Zestawienia oparte na ankietach wśród osób stosujących — w tym sondaże z forów internetowych — nie są danymi klinicznymi. Nie mają grupy kontrolnej, zaślepienia ani weryfikacji tego, co faktycznie przyjęto.
• Twierdzenie o „bezpieczniejszej alternatywie” dla modafinilu nie ma oparcia w badaniach porównawczych. Modafinil jest produktem leczniczym o ustalonym profilu bezpieczeństwa; fenylopiracetam takiego profilu w Unii Europejskiej nie ma, ponieważ nie przeszedł oceny rejestracyjnej.

To, co da się powiedzieć: opisano mechanizm oddziaływania na transporter dopaminy oraz aktywność w modelach zwierzęcych. Dla populacji zdrowych dorosłych w Unii Europejskiej brakuje danych z badań spełniających standardy rejestracyjne.

Aniracetam

Mechanizm — modulacja receptorów AMPA

Aniracetam zalicza się do modulatorów receptorów AMPA, uczestniczących w przekaźnictwie glutaminianergicznym. Nie pobudza tych receptorów bezpośrednio, lecz zmienia ich odpowiedź na glutaminian — zmniejszając tempo desensytyzacji, czyli utraty wrażliwości przy powtarzanej stymulacji. Mechanizm ten scharakteryzowano na receptorach rekombinowanych (Johansen i wsp., 1995, PMID 7476926), a profil farmakologiczny związku podsumowano w opracowaniu przeglądowym (Nakamura, 2002, PMID 12070527).

Różnica względem stymulacji bezpośredniej jest istotna: modulator działa tylko tam, gdzie sygnał już występuje, i w tym sensie wzmacnia istniejące przekaźnictwo, zamiast wywoływać je od zera.

Wątek neurotroficzny

Dodatnia modulacja receptorów AMPA wiąże się ze zwiększeniem ekspresji czynników neurotroficznych — wykazano to dla neuronów hipokampa i kory (Lauterborn i wsp., 2000, PMID 10627576). Są to obserwacje z hodowli komórkowych, nie dane kliniczne; opisują możliwy kierunek działania klasy związków, a nie efekt u człowieka.

Dane u ludzi

Dla aniracetamu istnieją dane farmakokinetyczne z udziałem ludzi: w badaniu u zdrowych ochotników oceniano farmakokinetykę i biorównoważność po podaniu pojedynczym (Tian i wsp., 2008, PMID 19025058). To badanie opisujące zachowanie związku w organizmie, nie jego wpływ na funkcje poznawcze.

Aniracetam różni się od piracetamu rozpuszczalnością — jest związkiem lipofilnym, podczas gdy piracetam rozpuszcza się w wodzie. Z lipofilności wynika sposób wchłaniania oraz to, że obecność tłuszczu w przewodzie pokarmowym wpływa na dostępność związku.

Alpha-GPC w tej formule

Alpha-GPC pełni tu inną funkcję niż dwa pozostałe składniki: jest prekursorem choliny, czyli dostarcza substratu do syntezy acetylocholiny. Profil związku podsumowano w opracowaniu przeglądowym (Traini i wsp., 2013, PMID 24156263), a jego wpływ na parametry sprawności fizycznej i psychomotorycznej badano u ludzi (Marcus i wsp., 2017, PMID 29042830).

Mechanizm i status regulacyjny tego składnika omawiamy szczegółowo w osobnej monografii Alpha-GPC — tutaj interesuje nas wyłącznie jego rola jako elementu formuły.

Dlaczego racetamy zestawia się z donorem choliny

Uzasadnienie ma charakter mechanistyczny. Racetamy opisywano jako zwiększające wykorzystanie acetylocholiny — zależność między tą klasą związków a układem cholinergicznym omówiono w piśmiennictwie przeglądowym (Pepeu i Spignoli, 1989, PMID 2694231). Skoro nasilone wykorzystanie zwiększa zapotrzebowanie na substrat, dostarczenie prekursora choliny ma to zapotrzebowanie pokrywać.

Jest to jednak uzasadnienie mechanistyczne, nie wynik badania. Nie przeprowadzono badań oceniających tę konkretną kombinację trzech składników pod kątem skuteczności czy bezpieczeństwa. Wnioskowanie „mechanizm A plus mechanizm B daje efekt A+B” nie jest w farmakologii regułą.

Status prawny i nota antydopingowa

Fenylopiracetam — pod nazwą międzynarodową fonturacetam, historycznie karfedon — figuruje na Liście Zabronionej WADA w kategorii S6 (stymulanty), w części dotyczącej stymulantów niespecyficznych. Znajduje się na niej od 1998 roku. Przepisy antydopingowe nie ograniczają się do zawodowców: w Polsce Lista Zabroniona obowiązuje za pośrednictwem Polskiej Agencji Antydopingowej (POLADA), a kontroli podlegają również zawodnicy amatorscy startujący w zawodach objętych tymi przepisami. Obowiązuje przy tym klauzula ogólna — brak wymienienia związku z nazwy nie oznacza dopuszczenia, ponieważ zakaz obejmuje także substancje o podobnej strukturze lub podobnym działaniu biologicznym. Aktualny status należy każdorazowo zweryfikować w obowiązującej wersji Listy.

Potencjał dopingowy nieautoryzowanych składników preparatów nootropowych, wraz z ich statusem regulacyjnym w różnych jurysdykcjach, omówiono w przeglądzie poświęconym tej kategorii (Jędrejko i wsp., 2023, PMID 37357012).

Co faktycznie znajduje się w produkcie

W analizie produktów sprzedawanych jako preparaty wspomagające funkcje poznawcze wykryto pięć niezatwierdzonych substancji leczniczych, w części przypadków w ilościach odbiegających od deklarowanych, a w części bez deklaracji na etykiecie (Cohen i wsp., 2021, PMID 34484905). Dla zawodnika objętego kontrolą antydopingową oznacza to ryzyko naruszenia przepisów substancją, której świadomie nie wybrał. O tożsamości materiału rozstrzyga dokumentacja analityczna partii, nie nazwa na opakowaniu.

Czego dane nie pokazują

• Nie pokazują wyniku dla tej konkretnej kombinacji. Nie przeprowadzono badań oceniających zestawienie fenylopiracetamu, aniracetamu i Alpha-GPC.
• Nie pokazują profilu bezpieczeństwa fenylopiracetamu ani aniracetamu w UE. Żaden z nich nie przeszedł oceny rejestracyjnej, więc taki profil nie został ustalony.
• Nie pokazują efektów poznawczych aniracetamu u ludzi. Dostępne dane z udziałem ludzi dotyczą farmakokinetyki, nie wykonania zadań poznawczych.
• Nie pokazują przewagi nad substancjami zarejestrowanymi. Badań porównawczych z modafinilem czy innymi lekami nie przeprowadzono.

Najczęściej zadawane pytania

Czy wszystkie trzy składniki mają ten sam status prawny?

Nie. Alpha-GPC jest składnikiem żywności ocenionym przez EFSA, natomiast fenylopiracetam i aniracetam nie mają autoryzacji jako żywność ani rejestracji jako leki w Unii Europejskiej. Połączenie ich w jednym produkcie nie zmienia statusu żadnego z nich.

Czy fenylopiracetam jest zabroniony w sporcie?

Tak. Figuruje na Liście Zabronionej WADA w kategorii S6 (stymulanty), pod nazwą fonturacetam, od 1998 roku. Aniracetam nie jest wymieniony z nazwy, co jednak nie wyłącza go spod klauzuli obejmującej substancje o podobnym działaniu.

Czym różni się aniracetam od piracetamu?

Aniracetam jest związkiem lipofilnym, podczas gdy piracetam rozpuszcza się w wodzie — z czego wynikają różnice we wchłanianiu. Różni je także opisywany mechanizm: dla aniracetamu udokumentowano modulację receptorów AMPA.

Czy relacje osób stosujących są dowodem skuteczności?

Nie. Ankiety i zestawienia odczuć nie mają grupy kontrolnej, zaślepienia ani weryfikacji składu przyjętego preparatu. Nie zastępują badań kontrolowanych i nie są w tym artykule przytaczane jako dowód.

Dlaczego artykuł nie podaje dawek ani częstotliwości stosowania?

Ponieważ dla fenylopiracetamu i aniracetamu nie istnieje w Unii Europejskiej ustalone dawkowanie — jego wyznaczenie jest wynikiem procesu rejestracyjnego, którego te związki nie przeszły.

Podsumowanie

Formuła łącząca fenylopiracetam, aniracetam i Alpha-GPC zestawia składniki o trzech różnych mechanizmach i dwóch różnych statusach regulacyjnych. Fenylopiracetam, czyli fonturacetam, to pochodna piracetamu opracowana w latach 80., działająca przez hamowanie transportera dopaminy — mechanizm wspólny ze stymulantami, przez co związek figuruje na Liście Zabronionej WADA w kategorii S6 od 1998 roku. Aniracetam jest modulatorem receptorów AMPA, zmniejszającym tempo ich desensytyzacji; dla ludzi dostępne są dane farmakokinetyczne, nie poznawcze. Alpha-GPC pełni rolę prekursora choliny i jako jedyny ze składników ma oceniony status jako składnik żywności. Zestawienie racetamu z donorem choliny opiera się na uzasadnieniu mechanistycznym, nie na badaniu tej kombinacji — takich badań nie przeprowadzono. Część twierdzeń krążących wokół fenylopiracetamu, w tym porównania z metylofenidatem i amfetaminą oraz zestawienia oparte na ankietach internetowych, nie ma oparcia w piśmiennictwie recenzowanym.

Dokumentacja produktowa

Karty materiałów wraz z dokumentacją analityczną partii dostępne są w kategorii nootropiki dla zaawansowanych. Materiały przeznaczone dla osób dorosłych.

Bibliografia

1. Bobkow JG, Morozow IS, Głozman OM, Nierobkowa LN, Żmurenko ŁA. [Pharmacological characteristics of a new phenyl analog of piracetam — 4-phenylpiracetam]. Biull Eksp Biol Med. 1983;95(4):50-53. PMID: 6403074
2. Gouliaev AH, Senning A. Piracetam and other structurally related nootropics. Brain Res Brain Res Rev. 1994;19(2):180-222. PMID: 8061686
3. Malykh AG, Sadaie MR. Piracetam and piracetam-like drugs: from basic science to novel clinical applications to CNS disorders. Drugs. 2010;70(3):287-312. PMID: 20166767
4. Zvejniece L, Zvejniece B, Videja M, i wsp. Neuroprotective and anti-inflammatory activity of DAT inhibitor R-phenylpiracetam in experimental models of inflammation in male mice. Inflammopharmacology. 2020;28(5):1283-1292. PMID: 32279140
5. Nakamura K. Aniracetam: its novel therapeutic potential in cerebral dysfunctional disorders based on recent pharmacological discoveries. CNS Drug Rev. 2002;8(1):70-89. PMID: 12070527
6. Johansen TH, Chaudhary A, Verdoorn TA. Interactions among GYKI-52466, cyclothiazide, and aniracetam at recombinant AMPA and kainate receptors. Mol Pharmacol. 1995;48(5):946-955. PMID: 7476926
7. Tian Y, Zhang JJ, Feng SD, Zhang ZJ, Chen Y. Pharmacokinetics and bioequivalence study of aniracetam after single-dose administration in healthy Chinese male volunteers. Arzneimittelforschung. 2008;58(10):497-500. PMID: 19025058
8. Lauterborn JC, Lynch G, Vanderklish P, Arai A, Gall CM. Positive modulation of AMPA receptors increases neurotrophin expression by hippocampal and cortical neurons. J Neurosci. 2000;20(1):8-21. PMID: 10627576
9. Pepeu G, Spignoli G. Nootropic drugs and brain cholinergic mechanisms. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1989;13 Suppl:S77-S88. PMID: 2694231
10. Traini E, Bramanti V, Amenta F. Choline alphoscerate (alpha-glyceryl-phosphoryl-choline) an old choline-containing phospholipid with a still interesting profile as cognition enhancing agent. Curr Alzheimer Res. 2013;10(10):1070-1079. PMID: 24156263
11. Marcus L, Soileau J, Judge LW, Bellar D. Evaluation of the effects of two doses of alpha glycerylphosphorylcholine on physical and psychomotor performance. J Int Soc Sports Nutr. 2017;14:39. PMID: 29042830
12. Gatti G, Barzaghi N, Acuto G, Abbiati G, Fossati T, Perucca E. A comparative study of free plasma choline levels following intramuscular administration of L-alpha-glycerylphosphorylcholine and citicoline in normal volunteers. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1992;30(9):331-335. PMID: 1428296
13. Jędrejko K, Catlin O, Stewart T, Anderson A, Muszyńska B, Catlin DH. Unauthorized ingredients in „nootropic” dietary supplements: A review of the history, pharmacology, prevalence, international regulations, and potential as doping agents. Drug Test Anal. 2023;15(8):803-839. PMID: 37357012
14. Cohen PA, Avula B, Wang YH, Zakharevich I, Khan I. Five Unapproved Drugs Found in Cognitive Enhancement Supplements. Neurol Clin Pract. 2021;11(3):e303-e307. PMID: 34484905