PT-141 Spray

Informacja o statusie produktu

Odczynnik chemiczny przeznaczony wyłącznie do badań laboratoryjnych (Research Use Only). Nie jest produktem leczniczym, suplementem diety ani środkiem spożywczym. Nie jest przeznaczony do stosowania u ludzi ani zwierząt. Sprzedaż wyłącznie dla zarejestrowanych jednostek badawczych i laboratoriów.

Status regulacyjny (krytyczny)

Bremelanotyd jest substancją czynną zarejestrowanego leku — preparatu Vyleesi® (iniekcja podskórna), dopuszczonego przez FDA w 2019 roku do leczenia hipoaktywnego zaburzenia pożądania seksualnego (HSDD) u kobiet przed menopauzą. Vyleesi® dostępny jest wyłącznie na receptę i wymaga nadzoru lekarskiego. Odczynnik PT-141 RUO Pro-Body nie jest zamiennikiem produktu leczniczego, nie jest jego formą generyczną i nie zastępuje konsultacji medycznej.

Zarejestrowany lek to inna forma podania (iniekcja), inna jurysdykcja zatwierdzenia i inny status prawny niż odczynnik badawczy do podania donosowego. Komunikacja produktu jako „Vyleesi bez recepty”, „peptydu na libido”, „wspomagacza erekcji” lub „środka na pożądanie” jest sprzeczna z ramą Research Use Only.

Bremelanotyd (PT-141) zaczął karierę nie jako lek iniekcyjny, lecz jako kandydat donosowy. Palatin Technologies, firma, która rozwinęła tę cząsteczkę z metabolitu Melanotanu II, prowadziła pierwotny program kliniczny w oparciu o spray do nosa — to była pierwsza ścieżka rozwojowa bremelanotydu, badana we wczesnych fazach I i II. Donosowy bremelanotyd przeszedł serię badań nad zaburzeniami funkcji seksualnych, zanim program tej formy podania został wstrzymany z powodu sygnału bezpieczeństwa: przejściowego wzrostu ciśnienia tętniczego u części badanych. Dopiero po tym Palatin przeprojektował rozwój na iniekcję podskórną, która ostatecznie doprowadziła do rejestracji Vyleesi®.

Ten odczynnik z linii Endogenic odwzorowuje właśnie pierwotną drogę podania z historii compound — dostarczany jest jako zestaw do samodzielnego przygotowania sprayu do nosa: fiolka z liofilizatem bremelanotydu, woda bakteriostatyczna do rekonstytucji oraz szklany atomizer z pompką dozującą. To nie jest roztwór gotowy do pracy: badacz najpierw rekonstytuuje liofilizat dołączoną wodą, a następnie napełnia atomizer, przygotowując roztwór do podania donosowego.

Format ten nawiązuje do podania donosowego peptydów regulatorowych — drogi, w której peptyd wchłania się przez błonę śluzową nosa do krążenia ogólnego, z częściowym transportem nose-to-brain wzdłuż nerwów węchowego i trójdzielnego. W katalogu Pro-Body sąsiaduje z innymi peptydami na libido badanymi jako związki odniesienia nad centralnymi i obwodowymi szlakami funkcji seksualnych. W odróżnieniu od pan-agonisty Melanotan 2 PT-141 jest agonistą o preferencji wobec receptora MC4R — receptora ośrodkowego układu nerwowego związanego z centralnymi szlakami pobudzenia seksualnego. Czystość weryfikowana metodą HPLC ≥98%, tożsamość potwierdzona spektrometrią masową, COA dostępne dla każdej partii.

STATUS REGULACYJNY

Bremelanotyd jest substancją czynną leku Vyleesi® (FDA 2019, HSDD u kobiet przed menopauzą, forma iniekcyjna podskórna). Bremelanotyd w podaniu donosowym nie jest zarejestrowany jako lek w żadnej jurysdykcji — pierwotny program donosowy Palatin został wstrzymany z powodu przejściowego wzrostu ciśnienia tętniczego. Odczynnik PT-141 RUO to materiał badawczy, nie zarejestrowany lek i nie jego zamiennik. Bremelanotyd nie figuruje obecnie na liście substancji zabronionych WADA (stan na 2024) — sportowcy zarejestrowani (ADAMS) powinni weryfikować aktualną listę.

System melanokortynowy to jeden z najszerzej rozgałęzionych szlaków sygnałowych u ssaków: jedna rodzina peptydów (melanokortyny) i pięć receptorów (MC1R–MC5R) kontrolujących procesy tak różne jak pigmentacja skóry, apetyt, reakcja zapalna, libido i wydzielanie gruczołów łojowych. Wszystkie melanokortyny (α-MSH, β-MSH, γ-MSH oraz ACTH) powstają z jednego prekursora białkowego — proopiomelanokortyny (POMC) — poprzez enzymatyczne cięcie potranslacyjne. Receptory melanokortynowe należą do klasy A receptorów sprzężonych z białkiem G (GPCR); ich aktywacja podnosi wewnątrzkomórkowe stężenie cAMP przez cyklazę adenylanową i uruchamia szlak PKA.

Z perspektywy bremelanotydu główny receptor to MC4R — zlokalizowany przede wszystkim w ośrodkowym układzie nerwowym, w tym w podwzgórzu. MC4R uczestniczy w regulacji bilansu energetycznego (hamowanie apetytu) oraz, co istotne dla profilu PT-141, w centralnej modulacji funkcji seksualnych. Ten szlak pobudzenia ma charakter ośrodkowy: działa na poziomie przekaźnictwa w mózgu, a nie przez mechanizm naczyniowy obwodowy charakterystyczny dla inhibitorów PDE5 (sildenafil, tadalafil). To rozróżnienie jest podstawą całej linii badawczej nad melanokortynami w kontekście funkcji seksualnych — bremelanotyd modeluje aktywację centralnego szlaku, nie rozszerzenie naczyń krwionośnych.

Bremelanotyd wywodzi się bezpośrednio z Melanotanu II. Pod względem chemicznym jest jego metabolitem i analogiem: różni go zakończenie C-końca cyklicznego rdzenia peptydowego — bremelanotyd ma wolną grupę karboksylową (–COOH) tam, gdzie Melanotan II ma grupę amidową (–NH₂). Ta pozornie drobna różnica przesuwa profil selektywności: z pan-agonisty całego systemu (MT-II) w stronę agonisty z preferencją wobec MC4R o słabszej aktywności na MC1R, a więc o mniejszym potencjale pigmentacyjnym.

Pod względem chemicznym PT-141 to cykliczny heptapeptyd, analog α-MSH ze zmodyfikowanym i usztywnionym rdzeniem sekwencji, blisko spokrewniony z Melanotanem II.

• Nazwa zwyczajowa: PT-141, Bremelanotyd, Bremelanotide
• Nazwa chemiczna: cykliczny analog [Nle⁴,D-Phe⁷]-α-MSH; metabolit/analog Melanotanu II z wolnym kwasem na C-końcu
• Synonimy: PT 141, bremelanotide, bremelanotyd
• Sekwencja: Ac-Nle-cyclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-OH
• Numer CAS: 189691-06-3
• Wzór sumaryczny: C₅₀H₆₈N₁₄O₁₀
• Masa molowa: 1025,16 g/mol
• Klasa chemiczna: cykliczny heptapeptyd, analog melanokortyny; agonista receptorów melanokortynowych z preferencją wobec MC4R
• Odpowiednik leczniczy: Vyleesi® (bremelanotyd, iniekcja podskórna; FDA 2019)
• Postać dostarczana: zestaw — fiolka z liofilizatem PT-141 + woda bakteriostatyczna do rekonstytucji + szklany atomizer do nosa (do samodzielnego przygotowania roztworu); pharmaceutical grade ≥98% HPLC
• Linia: Endogenic

Tabela charakterystyki fizykochemicznej

PT-141 działa jako agonista receptorów melanokortynowych z preferencją wobec MC4R. To go zasadniczo odróżnia od macierzystego Melanotanu II, który jest pełnym pan-agonistą całej rodziny MC1R–MC5R. Profil bremelanotydu opisano w modelach badawczych i literaturze klinicznej nad zarejestrowanym lekiem.

Profil mechanistyczny (obserwowany w modelach badawczych i literaturze klinicznej):

1. Agonizm z preferencją wobec MC4R (vs pan-agonizm MT-II). Bremelanotyd aktywuje receptory melanokortynowe z wyraźną preferencją wobec MC4R i MC1R, ale jego profil funkcjonalny jest węższy niż pan-agonisty MT-II (Molinoff et al. 2003). Zmiana zakończenia C-końca z amidu na wolny kwas przesuwa selektywność ku receptorom ośrodkowym, co czyni PT-141 narzędziem do badania centralnego komponentu sygnalizacji melanokortynowej, w odróżnieniu od systemowo-pigmentacyjnego profilu MT-II.
2. MC4R w OUN — centralne szlaki pobudzenia seksualnego. MC4R w podwzgórzu i powiązanych regionach OUN uczestniczy w centralnej modulacji funkcji seksualnych. Aktywacja tego receptora przez bremelanotyd w modelach i badaniach klinicznych wiązana jest z pobudzeniem o charakterze ośrodkowym — uruchamianym na poziomie przekaźnictwa w mózgu, a nie na poziomie obwodowego efektu naczyniowego. To główny szlak, na którym oparto rozwój zarejestrowanego leku.
3. Ścieżka podwzgórzowa. Sygnalizacja MC4R w podwzgórzu integruje bodźce związane z bilansem energetycznym i funkcjami seksualnymi. Bremelanotyd, docierając do tych ośrodków, modeluje aktywację szlaku podwzgórzowego — element odróżniający mechanizm melanokortynowy od mechanizmów działających poza OUN.
4. Słabsza aktywność MC1R — mniejsza pigmentacja niż MT-II. W odróżnieniu od Melanotanu II, który silnie aktywuje MC1R na melanocytach (skąd jego wyraźny efekt pigmentacyjny), bremelanotyd ma na tym receptorze słabszą aktywność funkcjonalną. W praktyce badawczej oznacza to mniejszy komponent melanogeniczny — PT-141 jest narzędziem celowanym w szlak centralny, nie w pigmentację skóry.
5. Brak mechanizmu naczyniowego. Bremelanotyd nie działa przez inhibicję fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) ani przez bezpośrednie rozszerzenie naczyń krwionośnych. Jego mechanizm jest ośrodkowy, melanokortynowy — to główny punkt odróżniający tę klasę cząsteczek od inhibitorów PDE5 (sildenafil, tadalafil), które działają obwodowo na poziomie naczyniowym. W badaniach porównawczych nad funkcjami seksualnymi to rozróżnienie mechanizmu jest podstawowe.

Format podania donosowego, do którego przygotowuje się ten zestaw, odzwierciedla pierwotną drogę podania bremelanotydu w historii compound. To rzadka sytuacja: dla większości peptydów droga donosowa to wybór logistyczny, ale dla bremelanotydu była to pierwsza, świadomie wybrana ścieżka rozwojowa Palatin — program kliniczny fazy I/II nad sprayem do nosa poprzedził formę iniekcyjną. W katalogu Pro-Body odpowiada to szerszej grupie peptydów w sprayu badanych w drodze podania donosowego.

Większość peptydów regulatorowych słabo przekracza barierę krew-mózg po podaniu obwodowym. Podanie donosowe oferuje alternatywną trasę dostarczania do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), częściowo omijającą tę barierę. Dla peptydu o profilu centralnym, jak bremelanotyd, ma to szczególne uzasadnienie — główny szlak (MC4R w OUN) jest celem ośrodkowym. W modelach badawczych opisano dwa równoległe szlaki transportu nose-to-brain:

• Szlak węchowy (olfaktoryczny) — peptyd zaaplikowany na nabłonek węchowy w górnej części jamy nosowej może być transportowany wzdłuż nerwów węchowych do opuszki węchowej i dalej do struktur przodomózgowia, częściowo z pominięciem krążenia ogólnoustrojowego.
• Szlak nerwu trójdzielnego — zakończenia nerwu trójdzielnego unerwiające błonę śluzową nosa stanowią drugą drogę transportu do pnia mózgu i dalszych struktur OUN.

Równolegle peptyd wchłania się przez bogato unaczynioną błonę śluzową nosa do krążenia ogólnego, z którego również może docierać do receptorów MC4R w OUN.

Trzy punkty wymagają jednoznacznego rozdzielenia.

Po pierwsze — PT-141 nie jest tożsamy z Melanotanem II. Obie cząsteczki dzielą cykliczny rdzeń heptapeptydowy, ale różni je zakończenie C-końca: PT-141 ma wolną grupę karboksylową (–COOH), Melanotan II — grupę amidową (–NH₂). Konsekwencja farmakologiczna jest zasadnicza. Melanotan II to pełny pan-agonista MC1R–MC5R — aktywuje cały system melanokortynowy, w tym silnie MC1R (stąd jego wyraźny efekt pigmentacyjny).

PT-141 to agonista z preferencją wobec MC4R o słabszej aktywności MC1R — narzędzie celowane w centralny szlak melanokortynowy o mniejszym komponencie pigmentacyjnym. W protokole badawczym to dwa różne narzędzia do dwóch różnych pytań. Pan-agonista dostępny jest też w formacie fiolkowym Melanotan 2 10mg (liofilizat do rekonstytucji, swoboda doboru stężeń roboczych).

Po drugie — odczynnik PT-141 RUO nie jest tożsamy z Vyleesi®. Bremelanotyd jest substancją czynną zarejestrowanego leku Vyleesi® (FDA 2019, HSDD u kobiet przed menopauzą), ale odczynnik RUO i lek to dwie odrębne kategorie. Vyleesi® to zatwierdzony produkt leczniczy w formie iniekcyjnej, dostępny na receptę, objęty nadzorem regulacyjnym i charakterystyką produktu. Odczynnik PT-141 Pro-Body to materiał badawczy Research Use Only — nie zamiennik leku, nie jego forma generyczna, nie produkt do stosowania u ludzi.

Różni je forma podania (przygotowywany spray do nosa vs iniekcja podskórna), status prawny i przeznaczenie. Ten sam compound w formacie do rekonstytucji dostępny jest jako PT-141 10mg (liofilizat w fiolce).

Po trzecie — profil ciśnieniowy to twardy sygnał bezpieczeństwa. Przejściowy wzrost ciśnienia tętniczego po podaniu bremelanotydu jest udokumentowanym efektem klasy — to on przesądził o wstrzymaniu pierwotnego programu donosowego Palatin i to on znajduje odzwierciedlenie w ostrzeżeniach charakterystyki zarejestrowanego leku. W kontekście odczynnika RUO ten profil ryzyka sercowo-naczyniowego jest dodatkowym argumentem za ścisłym utrzymaniem ramy Research Use Only i przeciwko jakiejkolwiek komunikacji konsumenckiej.

PT-141 przygotowywany do podania donosowego jest narzędziem do badania centralnego komponentu sygnalizacji melanokortynowej — agonisty z preferencją MC4R, w formacie odzwierciedlającym pierwotną drogę podania z historii compound. Format zestawu dodaje wymiar badania drogi donosowej dla peptydu o profilu ośrodkowym. Kierunki badawcze obejmują:

• Farmakologia receptora MC4R — powinowactwo receptorowe, selektywność funkcjonalna i kinetyka aktywacji cAMP w układach ekspresji rekombinowanych receptorów melanokortynowych (linie HEK293 transfekowane MCR); bremelanotyd jako ligand celowany w MC4R
• Badania porównawcze selektywności receptorowej — PT-141 (preferencja MC4R, wolny kwas) vs Melanotan II (pan-agonista MC1R–MC5R, amid) vs selektywne ligandy MC1R; mapowanie profili funkcjonalnych w obrębie rodziny
• Centralne szlaki pobudzenia seksualnego — modele in vivo nad ośrodkową modulacją funkcji seksualnych przez MC4R w OUN, w odróżnieniu od mechanizmów naczyniowych (PDE5)
• Sygnalizacja podwzgórzowa MC4R — integracja bodźców energetycznych i seksualnych w podwzgórzu; bremelanotyd jako narzędzie do badania szlaku centralnego
• Charakteryzacja podania donosowego — porównawcza farmakokinetyka wchłaniania przez błonę śluzową nosa względem podania pozajelitowego; ocena frakcji systemowej i komponenty nose-to-brain dla peptydu melanokortynowego o profilu ośrodkowym
• Badania nad profilem sercowo-naczyniowym melanokortyn — wpływ aktywacji szlaku melanokortynowego na ciśnienie tętnicze (przejściowy wzrost ciśnienia jako udokumentowany efekt klasy)

W badaniach nad peptydami o aktywności w sferze funkcji seksualnych i więzi PT-141 bywa zestawiany z innymi natywnymi peptydami regulatorowymi w postaci donosowej — punktem odniesienia dla podania intranazalnego peptydu o profilu socjalno-seksualnym jest na przykład Oxytocyna spray, badana w modelach więzi i zachowań społecznych.

W odróżnieniu od roztworu dostarczanego fabrycznie, ten produkt to zestaw do samodzielnego przygotowania roztworu do nosa: fiolka z liofilizatem bremelanotydu, woda bakteriostatyczna do rekonstytucji oraz szklany atomizer z pompką dozującą. Roztwór przygotowuje badacz — najpierw rekonstytuuje liofilizat dołączoną wodą, następnie przenosi roztwór do atomizera. Skład i charakterystyka zestawu:

• Fiolka z liofilizatem: peptyd PT-141 w postaci suchej (proszek liofilizowany); zawartość peptydu deklarowana w COA partii; wymaga rekonstytucji przed użyciem
• Woda bakteriostatyczna: dołączony rozpuszczalnik do rekonstytucji liofilizatu; bakteriostat (typowo alkohol benzylowy) ogranicza wzrost mikroorganizmów w roztworze wielokrotnego pobierania
• Szklany atomizer: aplikator do nosa z pompką dozującą, wielokrotnego napełniania; szkło chroni roztwór przed degradacją światłem i jest obojętne chemicznie wobec peptydu; atomizer dostarczany jest pusty — napełnia go badacz po rekonstytucji
• Objętość pojedynczego rozpylenia: ~100 µl na jedno naciśnięcie pompki (wartość orientacyjna dla tego typu atomizera — do potwierdzenia dla danego egzemplarza)
• Przygotowanie roztworu: po rekonstytucji liofilizatu wodą bakteriostatyczną badacz przenosi roztwór do atomizera; stężenie robocze wynika z zawartości peptydu w fiolce oraz objętości wody użytej do rekonstytucji — dobór parametrów należy do badacza

PERSPEKTYWA NAUKOWA

Ponieważ to zestaw do samodzielnego przygotowania, stężenie robocze nie jest ustalone fabrycznie — wynika z objętości wody bakteriostatycznej, którą badacz dobiera przy rekonstytucji, oraz z zawartości peptydu podanej w COA. Stężenia robocze należy dobierać zgodnie z metodyką danego eksperymentu, nie z analogią do dawek zarejestrowanego leku ani do podania u ludzi — RUO wyklucza zastosowanie u człowieka. Frakcja peptydu wchłaniana donosowo nie jest przeliczalna 1:1 ze stężeniami z formy iniekcyjnej.

PT-141 (Bremelanotyd) to cykliczny heptapeptyd Ac-Nle-cyclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-OH, metabolit i analog Melanotanu II z wolnym kwasem na C-końcu zamiast amidu, opracowany przez Palatin Technologies. W odróżnieniu od pan-agonisty MT-II jest agonistą z preferencją wobec MC4R — receptora OUN związanego z centralnymi szlakami pobudzenia seksualnego, o mechanizmie ośrodkowym, nie naczyniowym (jak inhibitory PDE5), i o słabszej aktywności MC1R, a więc mniejszym komponencie pigmentacyjnym.

Postać: zestaw do samodzielnego przygotowania sprayu do nosa — fiolka z liofilizatem, woda bakteriostatyczna do rekonstytucji i szklany atomizer, linia Endogenic; badacz rekonstytuuje liofilizat i napełnia atomizer. Format nawiązuje wprost do historii compound — donosowy bremelanotyd był pierwotną ścieżką rozwojową Palatin (badania fazy I/II), wstrzymaną z powodu przejściowego wzrostu ciśnienia tętniczego, po czym rozwój przekierowano na iniekcję, która dała zarejestrowany lek Vyleesi® (FDA 2019, HSDD u kobiet przed menopauzą).

Profil sercowo-naczyniowy — przejściowy wzrost ciśnienia — to realny sygnał bezpieczeństwa i udokumentowany efekt klasy. Czystość HPLC ≥98%, MS confirmation (Q-TOF), COA dla każdej partii. Status regulacyjny podania donosowego — wyłącznie Research Use Only; odczynnik nie jest zamiennikiem zarejestrowanego leku Vyleesi®; status WADA: nie figuruje na liście (stan na 2024).

1. Diamond LE, Earle DC, Rosen RC, Willett MS, Molinoff PB (2004). Double-blind, placebo-controlled evaluation of the safety, pharmacokinetic properties and pharmacodynamic effects of intranasal PT-141, a melanocortin receptor agonist, in healthy males and patients with mild-to-moderate erectile dysfunction. PubMed
2. Molinoff PB, Shadiack AM, Earle D, Diamond LE, Quon CY (2003). PT-141: a melanocortin agonist for the treatment of sexual dysfunction. PubMed
3. Clayton AH, Althof SE, Kingsberg S, DeRogatis LR, Kroll R, Goldstein I, et al. (2016). Bremelanotide for female sexual dysfunctions in premenopausal women: a randomized, placebo-controlled dose-finding trial. PubMed
4. Kingsberg SA, Clayton AH, Portman D, Williams LA, Krop J, Jordan R, et al. (2019). Bremelanotide for the treatment of hypoactive sexual desire disorder: two randomized phase 3 trials. PubMed
5. Rosen RC, Diamond LE, Earle DC, Shadiack AM, Molinoff PB (2004). Evaluation of the safety, pharmacokinetics and pharmacodynamic effects of subcutaneously administered PT-141, a melanocortin receptor agonist, in healthy male subjects and in patients with an inadequate response to Viagra. PubMed