SR 9009 LIQUID

Informacja o statusie produktu

Odczynnik chemiczny przeznaczony wyłącznie do badań laboratoryjnych (Research Use Only). Nie jest produktem leczniczym, suplementem diety ani środkiem spożywczym. Nie jest przeznaczony do stosowania u ludzi ani zwierząt. Sprzedaż wyłącznie dla zarejestrowanych jednostek badawczych i laboratoriów.

SR-9009, znany szerzej pod handlową nazwą Stenabolic, to mała molekuła organiczna klasy agonista receptorów jądrowych REV-ERB — agonista obu izoform REV-ERBα (NR1D1) oraz REV-ERBβ (NR1D2). Substancja powstała w laboratorium Thomasa Burrisa w Scripps Research Institute — tym samym zespole, który dekadę później opracował pan-agonistę receptorów ERR SLU-PP-332 100mcg. SR-9009 oraz jego siostrzany compound SR-9011 zostały opisane w przełomowej publikacji Solt et al. 2012 (Nature) jako pierwsze syntetyczne agonisty REV-ERB zdolne przestrajać rytm okołodobowy i program metaboliczny w modelach mysich.

Spośród tej pary to właśnie SR-9009 zyskał największą rozpoznawalność rynkową — pod marką Stenabolic funkcjonuje jako referencyjny przedstawiciel całej klasy.

Niniejszy odczynnik dostarczany jest w linii Endogenic w formacie roztworu doustnego w buteleczce z kroplomierzem 30 ml (stężenie mg/ml deklarowane w COA partii). Postać roztworu kroplomierzowego dostosowana jest do laboratoryjnych protokołów badawczych operujących stężeniami roboczymi in vivo na modelach zwierzęcych oraz in vitro na liniach komórkowych — kroplomierz upraszcza odmierzanie powtarzalnych objętości roztworu o znanym stężeniu mg/ml. W kontekście chemicznym SR-9009 należy do klasy małych molekuł organicznych z farmakologii receptorów jądrowych — to istotne rozróżnienie wobec peptydów (BPC-157, TB-500, MOTS-c) i steroidowych SARM-ów (RAD-140).

Centralną osią mechanizmu jest sprzężenie zwrotne molekularnego zegara okołodobowego z metabolizmem mitochondrialnym: receptory REV-ERB stanowią jeden z rdzeniowych komponentów zegara komórkowego, a równocześnie regulują ekspresję genów β-oksydacji i biogenezy mitochondrialnej w mięśniach szkieletowych. Z tego powodu agonisty REV-ERB klasyfikowane są wśród tak zwanych „exercise mimetics” — cząsteczek częściowo replikujących biochemiczny fenotyp wysiłku wytrzymałościowego. Czystość weryfikowana metodą HPLC ≥98%, tożsamość potwierdzona spektrometrią masową, COA dostępne dla każdej partii.

Status regulacyjny 

SR-9009 nie ukończył żadnej fazy badań klinicznych u ludzi. Compound pozostaje w stadium badań przedklinicznych (modele gryzoni, hodowle komórkowe). Brak rejestracji jako lek w EMA, FDA ani gdziekolwiek na świecie. Brak autoryzacji EFSA jako składnika suplementu diety. Komunikacja produktu jako „exercise in a pill”, „spalacza tłuszczu” lub „wspomagacza wytrzymałości dla sportowców” jest sprzeczna z ramą Research Use Only.

REV-ERBα (kodowany przez gen NR1D1) oraz REV-ERBβ (NR1D2) to receptory jądrowe należące do nadrodziny receptorów hormonów jądrowych. Wyróżnia je cecha rzadka w tej rodzinie — fizjologicznym ligandem REV-ERB jest hem (heme), grupa prostetyczna zawierająca żelazo. Związanie hemu w domenie ligandowej przełącza receptor w aktywną konformację represorową. Receptory REV-ERB działają bowiem odwrotnie niż klasyczne aktywatory transkrypcji: po aktywacji wyciszają ekspresję genów docelowych poprzez rekrutację korepresora NCoR i deacetylazy histonowej HDAC3.

Najważniejszym celem transkrypcyjnym REV-ERB jest gen BMAL1 (ARNTL) — jeden z dwóch rdzeniowych aktywatorów molekularnego zegara okołodobowego. Zegar komórkowy działa jako pętla sprzężenia zwrotnego: kompleks CLOCK–BMAL1 uruchamia transkrypcję genów Period (PER) i Cryptochrome (CRY), a równolegle aktywuje ekspresję REV-ERB, który następnie represjonuje BMAL1, domykając rytmiczną oscylację o okresie zbliżonym do 24 godzin. REV-ERB jest zatem integralnym, rytmicznie oscylującym komponentem zegara molekularnego, łączącym czas biologiczny z metabolizmem.

Funkcje biologiczne REV-ERB obejmują programy ekspresji genów o fundamentalnym znaczeniu dla chronobiologii i metabolizmu energetycznego:

• Regulacja rytmu okołodobowego — represja BMAL1 jako jedno z ramion głównej pętli zegara molekularnego; stabilizacja okresu i amplitudy oscylacji dobowej
• Metabolizm lipidów — represja genów lipogenezy w wątrobie, modulacja syntezy kwasów tłuszczowych i profilu lipidowego
• Biogeneza mitochondrialna w mięśniach szkieletowych — REV-ERBα reguluje liczebność i wydolność oksydacyjną mitochondriów w tkance mięśniowej
• Metabolizm glukozy — udział w rytmicznej regulacji glukoneogenezy wątrobowej i homeostazy energetycznej
• Modulacja odpowiedzi zapalnej — represja genów prozapalnych w makrofagach (oś REV-ERB–NF-κB)
• Regulacja snu i aktywności lokomotorycznej — sprzężenie zegara molekularnego z dobowym wzorcem aktywności (modele gryzoni)

Z tego powodu farmakologiczna aktywacja receptorów REV-ERB od ponad dekady traktowana jest jako interesujący cel w poszukiwaniu cząsteczek modulujących równocześnie rytm okołodobowy i program metaboliczny — na styku chronobiologii i metabolizmu wysiłku.

Pod względem chemicznym SR-9009 to syntetyczna mała molekuła organiczna zaprojektowana pod kątem powinowactwa do kieszeni ligandowej receptorów REV-ERB, naśladująca efekt agonistyczny hemu.

• Nazwa zwyczajowa: SR-9009 (Stenabolic)
• Laboratorium pochodzenia: Thomas Burris, Scripps Research Institute
• Klasa farmakologiczna: agonista receptorów REV-ERBα (NR1D1) + REV-ERBβ (NR1D2)
• Funkcja molekularna: modulator rytmu okołodobowego i metabolizmu; exercise mimetic
• Typ molekularny: mała molekuła organiczna (NIE peptyd, NIE steroid)
• Postać dostarczana: roztwór doustny w buteleczce z kroplomierzem 30 ml; stężenie mg/ml deklarowane w COA partii; pharmaceutical grade ≥98% HPLC

Tabela charakterystyki fizykochemicznej

SR-9009 wiąże się z domeną ligand-binding receptorów REV-ERBα i REV-ERBβ, naśladując efekt agonistyczny naturalnego liganda — hemu. Wiązanie cząsteczki stabilizuje konformację represorową receptora, nasilając rekrutację korepresora NCoR i deacetylazy HDAC3, co prowadzi do wzmożonej represji genów docelowych REV-ERB.

Profil farmakologiczny obserwowany w modelach przedklinicznych — sześć osi działania:

1. Agonizm REV-ERB i represja zegara molekularnego — jako heme-binding nuclear receptor, REV-ERB po aktywacji przez SR-9009 nasila represję transkrypcji genów docelowych, w tym BMAL1 i pozostałych genów rdzeniowych zegara okołodobowego. To bezpośrednia ingerencja w pętlę sprzężenia zwrotnego oscylatora molekularnego
2. Biogeneza mitochondrialna i β-oksydacja w mięśniach szkieletowych — aktywacja REV-ERBα w mięśniu zwiększa liczbę i wydolność oksydacyjną mitochondriów oraz nasila utlenianie kwasów tłuszczowych; w modelach mysich raportowano poprawę wytrzymałości biegowej, co stanowi podstawę określenia „exercise mimetic”
3. Regulacja metabolizmu lipidów i glukozy — represja genów lipogenezy wątrobowej, redukcja syntezy kwasów tłuszczowych oraz wpływ na profil lipidowy; udział w rytmicznej kontroli gospodarki glukozowej
4. Modulacja rytmu okołodobowego — REV-ERB jako integralny komponent zegara molekularnego; farmakologiczne przestrojenie amplitudy i fazy oscylacji dobowej obserwowane w modelach zwierzęcych
5. Redukcja masy tłuszczowej w modelu otyłości indukowanej dietą (DIO) — u myszy na diecie wysokotłuszczowej raportowano spadek masy tkanki tłuszczowej bez restrykcji kalorycznej, w powiązaniu z nasileniem wydatku energetycznego
6. Wpływ na sen i aktywność lokomotoryczną — modulacja dobowego wzorca aktywności i parametrów snu w modelach gryzoni, wynikająca ze sprzężenia REV-ERB z zegarem molekularnym

Profil farmakokinetyczny (na podstawie modeli przedklinicznych):

• Biodostępność doustna: słaba — w badaniach compound podawano drogą dootrzewnową (i.p.), nie doustnie; doustna ekspozycja u człowieka pozostaje niescharakteryzowana
• Profil PK ludzki: niescharakteryzowany — brak badań fazy I
• Cel molekularny: domena ligand-binding receptorów REV-ERBα/β, nasilenie represji transkrypcyjnej przez oś NCoR/HDAC3

Mechanizm REV-ERB aktywuje jedną oś z wielu komponentów odpowiedzi ustrojowej na wysiłek fizyczny oraz na rytm okołodobowy. Trening wytrzymałościowy wpływa równolegle na układ sercowo-naczyniowy, kostny, ośrodkowy układ nerwowy, gospodarkę hormonalną i profil zapalny. Farmakologiczna aktywacja receptorów REV-ERB replikuje fragment programu metabolicznego mięśni szkieletowych oraz przestraja zegar molekularny — i nic poza tym.

SR-9009 vs SR-9011, REV-ERB vs PPARδ vs pan-ERR oraz kwestia biodostępności doustnej

Wokół SR-9009 narosło kilka typowych nieporozumień: pomylenie z siostrzanym SR-9011, utożsamienie wszystkich „exercise mimetics” jako jednej kategorii oraz przeoczenie problemu biodostępności doustnej. Każde wymaga rozróżnienia.

SR-9009 a SR-9011. Oba związki to agonisty REV-ERB z tego samego laboratorium Burrisa, opisane w tej samej publikacji Solt et al. 2012. Różni je struktura chemiczna i drobne właściwości farmakokinetyczne, lecz pierwotny cel molekularny — receptory REV-ERBα/β — jest wspólny. SR-9009 zyskał większą rozpoznawalność rynkową pod handlową nazwą „Stenabolic” i bywa pierwowzorem dla całej klasy; SR-9011 funkcjonuje jako jego strukturalny analog i często służy jako związek odniesienia w analizach SAR (struktura-aktywność). Z laboratoryjnego punktu widzenia oba bywają stosowane wymiennie jako narzędzia do badania farmakologii REV-ERB. Siostrzany compound dostępny jest jako SR-9011 w formie kapsułek.

REV-ERB vs PPARδ vs pan-ERR — trzy różne rodziny „exercise mimetics”. Termin „exercise mimetic” obejmuje cząsteczki o całkowicie odmiennych celach molekularnych — łączy je jedynie częściowa replikacja biochemicznego fenotypu wysiłku, nie wspólny mechanizm.

SR-9009 wyróżnia się tym, że — wraz z SR-9011 — jest jedyną z trzech klas działającą przez molekularny zegar okołodobowy: jego cel (REV-ERB) jest rdzeniowym komponentem oscylatora dobowego, a nie wyłącznie regulatorem metabolicznym. Pokrewny pan-agonist SLU-PP-332 celuje w sieć ERR–PGC-1α (biogeneza mitochondrialna bez bezpośredniej ingerencji w zegar), a agonist GW-501516 (Cardarine) w formie liquid modyfikuje utlenianie lipidów przez sąsiedni węzeł sieci metabolicznej. Trzy odrębne receptory, trzy mechanizmy, jeden wspólny mianownik fenotypowy — co czyni je przedmiotem porównawczych analiz w badaniach nad metabolizmem wysiłku.

Biodostępność doustna — bariera translacyjna. Trzecie nieporozumienie dotyczy formy. Mimo że SR-9009 dostarczany jest jako roztwór doustny w buteleczce z kroplomierzem (postać wygodna laboratoryjnie), biodostępność doustna samej cząsteczki jest słaba — w pracach eksperymentalnych podawano ją gryzoniom drogą dootrzewnową (i.p.). Ograniczona stabilność metaboliczna i niekorzystny profil PK po podaniu przez przewód pokarmowy to jeden z głównych powodów, dla których compound nie wszedł do fazy klinicznej i pozostaje narzędziem badawczym. Forma roztworu dotyczy operowania odczynnikiem w laboratorium, nie jest wskazaniem drogi podania u człowieka.

SR-9009 wykorzystywany jest w pracach badawczych w kilku obszarach. W modelach in vivo (mysz) bada się jego wpływ na rytmiczną ekspresję genów zegara molekularnego (BMAL1, PER, CRY), markery biogenezy mitochondrialnej, parametry wytrzymałości biegowej (testy treadmill), profil lipidowy oraz dobowy wzorzec aktywności lokomotorycznej i snu. W modelach in vitro (linie komórek mięśniowych, hepatocyty, makrofagi) prowadzi się pomiary kinetyki represji transkrypcyjnej, analizy oddychania komórkowego (OCR/ECAR na platformach Seahorse) oraz badania osi REV-ERB–zapalenie.

W obrębie klasy modulatorów metabolicznych SR-9009 bywa zestawiany porównawczo z innymi związkami z półki SARMy na spalanie tkanki tłuszczowej w paradygmacie redukcji masy tłuszczowej i wydatku energetycznego.

Konkretne kierunki badawcze obejmują:

• Chronobiologia molekularna — farmakologiczne przestrajanie zegara okołodobowego, mapowanie represji BMAL1, badania nad synchronizacją oscylatorów obwodowych z centralnym zegarem w jądrze nadskrzyżowaniowym
• Modele mysie wytrzymałości i metabolizmu mitochondrialnego — testy na bieżni, kalorymetria pośrednia, pomiary wydatku energetycznego, analiza wydolności oksydacyjnej mięśni
• Eksperymenty nad „exercise mimetics” — porównawcze badania farmakologiczne w paradygmacie wytrzymałości i adaptacji mitochondrialnej, z SR-9009/SR-9011 jako agonistami REV-ERB obok ERR i PPARδ agonistów
• Badania metabolizmu lipidów i otyłości — modele DIO (diet-induced obesity), analiza lipogenezy wątrobowej, profilu lipidowego i kompozycji ciała
• Farmakologia receptorów jądrowych — charakteryzacja ligandów REV-ERB, analizy SAR, badania selektywności względem REV-ERBα/β oraz interakcji z korepresorem NCoR/HDAC3
• Badania nad zapaleniem — modulacja osi REV-ERB–NF-κB w makrofagach, rytmiczna kontrola ekspresji genów prozapalnych

SR-9009 (Stenabolic, roztwór doustny 30 ml, linia Endogenic) to mała molekuła organiczna klasy agonista REV-ERB (REV-ERBα/β, NR1D1/NR1D2) z laboratorium Thomasa Burrisa (Scripps Research Institute), opisana wraz z siostrzanym SR-9011 w przełomowej publikacji Solt et al. 2012 (Nature). W modelach mysich compound przestraja molekularny zegar okołodobowy poprzez represję BMAL1, nasila biogenezę mitochondrialną i β-oksydację w mięśniach szkieletowych (oś REV-ERBα–wydolność, Woldt et al. 2013), redukuje masę tłuszczową w modelu DIO oraz moduluje profil lipidowy i aktywność lokomotoryczną.

SR-9009 łączy chronobiologię z metabolizmem wysiłku — wraz z SR-9011 stanowi jedyną z trzech głównych klas „exercise mimetics” działającą przez molekularny zegar dobowy, w odróżnieniu od ERR pan-agonistów (SLU-PP-332) i PPARδ agonistów (GW-501516, Cardarine). Biodostępność doustna jest słaba (w badaniach podanie i.p.). Roztwór w buteleczce z kroplomierzem 30 ml, stężenie mg/ml w COA, czystość HPLC ≥98%, MS Q-TOF confirmation.

Status regulacyjny — wyłącznie Research Use Only; brak fazy klinicznej u ludzi; klasa metabolic modulators pod monitoringiem WADA (ryzyko S4.4).

1. Solt LA, Wang Y, Banerjee S, Hughes T, Kojetin DJ, Lundasen T, et al. (2012). Regulation of circadian behaviour and metabolism by synthetic REV-ERB agonists. PubMed
2. Woldt E, Sebti Y, Solt LA, Duhem C, Lancel S, Eeckhoute J, et al. (2013). Rev-erb-α modulates skeletal muscle oxidative capacity by regulating mitochondrial biogenesis and autophagy. PubMed
3. Sulli G, Manoogian ENC, Taub PR, Panda S (2018). Training the circadian clock, clocking the drugs, and drugging the clock to prevent, manage, and treat chronic diseases. PubMed
4. Burris TP, Solt LA, Wang Y, Crumbley C, Banerjee S, Griffett K, et al. (2013). Nuclear receptors and their selective pharmacologic modulators. PubMed
5. Amador A, Wang Y, Banerjee S, Kamenecka TM, Solt LA, Burris TP (2016). Pharmacological and genetic modulation of REV-ERB activity and expression affects orexigenic gene expression. PubMed