GW0742 60 caps

Odczynnik chemiczny przeznaczony wyłącznie do badań laboratoryjnych (Research Use Only). Nie jest produktem leczniczym, suplementem diety ani środkiem spożywczym. Nie jest przeznaczony do stosowania u ludzi ani zwierząt. Sprzedaż wyłącznie dla zarejestrowanych jednostek badawczych i laboratoriów.

GW-0742 (GW0742, nazwa handlowa „GW 2.0”) to syntetyczna mała molekuła organiczna klasy selektywnego agonisty PPARδ — receptora jądrowego peroxisome proliferator-activated receptor delta. Substancja powstała w laboratoriach GlaxoSmithKline we wczesnych latach 2000-nych jako narzędzie do badania farmakologii receptorów PPAR; klasyczna publikacja charakteryzująca związek to Sznaidman et al. 2003 (Bioorg Med Chem Lett), opisująca serię tiazolowych agonistów PPARδ o wysokim powinowactwie i bezprecedensowej wówczas selektywności. GW-0742 wiąże PPARδ z powinowactwem na poziomie nanomolarnym (~1 nM) i ponad tysiąckrotną selektywnością wobec izoform PPARα i PPARγ.

W kontekście chemicznym GW-0742 należy do klasy niskocząsteczkowych ligandów tiazolowych z farmakologii receptorów jądrowych — to istotne rozróżnienie wobec peptydów (BPC-157, TB-500, MOTS-c) i niesteroidowych SARM-ów (RAD-140). Centralną osią mechanizmu jest sieć transkrypcyjna PPARδ–RXR, jeden z najlepiej opisanych regulatorów β-oksydacji kwasów tłuszczowych i adaptacji mięśnia szkieletowego do wysiłku wytrzymałościowego. Z tego powodu PPARδ agonisty — obok GW-501516 (Cardarine) — od ponad dekady traktowane są w literaturze jako modelowe „exercise mimetics”.

Nazwa handlowa „GW 2.0” sygnalizuje pozycjonowanie GW-0742 jako związku kolejnej generacji wobec GW-501516 (Cardarine) — pierwszego szeroko opisanego agonisty PPARδ. Należy jednak od razu doprecyzować: GW-0742 i GW-501516 to dwie strukturalnie odrębne cząsteczki (różny rdzeń tiazolowy, inne podstawniki), nie dwie odmiany tej samej substancji. GW-0742 charakteryzuje się wyższą selektywnością receptorową wobec PPARδ; „2.0” odnosi się do iteracji w obrębie klasy, nie do ulepszonej wersji jednej molekuły.

Niniejszy odczynnik dostarczany jest w formacie 60 kapsułek po 10 mg GW-0742 — postać dostosowana do protokołów chronicznej ekspozycji w modelach in vivo na gryzoniach oraz do standaryzacji naważek w długoterminowych eksperymentach nad metabolizmem wysiłkowym. Czystość weryfikowana metodą HPLC ≥98%, tożsamość potwierdzona spektrometrią masową, COA dostępne dla każdej partii.

Status regulacyjny

GW-0742 nie ukończył żadnej fazy badań klinicznych u ludzi z rejestracją wynikową. Programy GSK (fazy I/II) zostały zarzucone na etapie przedklinicznym/wczesnoklinicznym z powodu obaw onkologicznych — w długoterminowych badaniach na gryzoniach agonisty PPARδ wiązano z proliferacją komórek i sygnałami karcynogenezy. Brak rejestracji jako lek w EMA, FDA ani gdziekolwiek na świecie. Brak autoryzacji EFSA jako składnika suplementu diety.

Agonisty PPARδ figurują na Liście Zabronionej WADA (kategoria S4.4, modulatory metaboliczne) od 2009 roku — substancja stale zabroniona w sporcie. Komunikacja produktu jako „spalacza tłuszczu”, „wzmacniacza wytrzymałości dla sportowców” lub „ulepszonej Cardarine” jest sprzeczna z ramą Research Use Only.

Peroxisome Proliferator-Activated Receptors (PPARα, PPARβ/δ, PPARγ) to rodzina receptorów jądrowych aktywowanych ligandem, działających jako czynniki transkrypcyjne zależne od kwasów tłuszczowych i ich pochodnych. Po związaniu liganda PPAR tworzy heterodimer z receptorem retinoidowym X (RXR), wiąże się z sekwencjami regulatorowymi DNA zwanymi PPRE (Peroxisome Proliferator Response Element) i moduluje transkrypcję genów metabolizmu lipidów i glukozy.

Trzy izoformy różnią się rozkładem tkankowym i programem genowym:

• PPARα (NR1C1) — dominująca w wątrobie, mięśniu sercowym, brunatnej tkance tłuszczowej; reguluje wątrobową β-oksydację i ketogenezę; cel molekularny fibratów
• PPARγ (NR1C3) — dominująca w tkance tłuszczowej; reguluje adipogenezę i wrażliwość insulinową; cel molekularny tiazolidynedionów (glitazonów)
• PPARβ/δ (NR1C2) — wyrażana powszechnie, z wysoką ekspresją w mięśniach szkieletowych, sercu i tkankach o dużym zapotrzebowaniu energetycznym; reguluje utlenianie kwasów tłuszczowych, termogenezę i metabolizm energetyczny mięśnia

To właśnie PPARδ stał się przedmiotem szczególnego zainteresowania farmakologii wysiłku. Aktywacja tej izoformy w mięśniu szkieletowym uruchamia program transkrypcyjny zbliżony do adaptacji treningu wytrzymałościowego: nasilenie β-oksydacji kwasów tłuszczowych, przesunięcie profilu włókien mięśniowych w stronę oksydacyjnych (typ I) oraz remodeling metaboliczny w kierunku utleniania lipidów jako preferowanego substratu energetycznego. Klasyczna praca Narkar et al. 2008 (Cell) ugruntowała koncepcję, że agonisty PPARδ — szczególnie w synergii z aktywacją AMPK — działają jako „exercise mimetics” w modelu mysim.

Funkcje biologiczne PPARδ obejmują programy ekspresji genów o fundamentalnym znaczeniu dla metabolizmu energetycznego:

• β-oksydacja kwasów tłuszczowych — indukcja genów CPT1, MCAD, ACOX1 odpowiedzialnych za transport i utlenianie lipidów w macierzy mitochondrialnej
• Modulacja typu włókien mięśniowych — przesunięcie profilu w stronę włókien typu I (oksydacyjnych, wolnokurczliwych, wytrzymałościowych)
• Termogeneza i wydatkowanie energii — modulacja programów rozpraszania energii w tkance mięśniowej i tłuszczowej
• Metabolizm glukozy — wpływ na ekspresję transportera GLUT4 i wrażliwość insulinową tkanek obwodowych
• Modulacja zapalna — hamowanie szlaku NF-κB w komórkach śródbłonka i makrofagach

Z tego powodu farmakologiczna aktywacja PPARδ od lat traktowana jest jako interesujący cel w poszukiwaniu cząsteczek modulujących program metaboliczny wysiłku — czyli klasycznych „exercise mimetics”. W obrębie oferty Pro-Body sąsiednim mechanistycznie kierunkiem są SARMy na spalanie tkanki tłuszczowej, badane w paradygmacie remodelingu metabolicznego i utleniania lipidów.

Pod względem chemicznym GW-0742 to syntetyczna mała molekuła organiczna oparta na rdzeniu tiazolowym, zaprojektowana pod kątem powinowactwa do kieszeni ligandowej receptora PPARδ.

• Nazwa zwyczajowa: GW-0742, GW0742
• Nazwa handlowa: GW 2.0
• Klasa farmakologiczna: selektywny niskocząsteczkowy agonista PPARδ
• Laboratorium pochodzenia: GlaxoSmithKline (wczesne lata 2000-ne)
• Typ molekularny: mała molekuła organiczna, ligand tiazolowy (NIE peptyd, NIE steroid)
• Postać dostarczana: kapsułka twarda HPMC (wegańska), 10 mg substancji czynnej na kapsułkę, 60 kapsułek; pharmaceutical grade ≥98% HPLC

Tabela charakterystyki fizykochemicznej

GW-0742 wiąże się z domeną ligand-binding receptora PPARδ z powinowactwem nanomolarnym. Wiązanie cząsteczki stabilizuje konformację receptora aktywującą heterodimeryzację z RXR i rekrutację koaktywatorów transkrypcyjnych, co prowadzi do nasilonej transkrypcji genów docelowych na elementach PPRE. Mechanizm rozkłada się na sześć powiązanych osi obserwowanych w modelach przedklinicznych.

Profil farmakologiczny obserwowany w modelach przedklinicznych:

1. Agonizm receptora PPARδ (oś jądrowa) — GW-0742 wiąże domenę ligand-binding PPARδ, receptor sprzęga się z RXR i wiąże PPRE w promotorach genów docelowych. To pierwotne zdarzenie molekularne inicjujące cały program transkrypcyjny; wysoka selektywność wobec izoform α i γ czyni GW-0742 cennym narzędziem do izolowanego badania osi PPARδ
2. Indukcja genów β-oksydacji kwasów tłuszczowych — aktywacja PPARδ podnosi ekspresję genów transportu i utleniania lipidów (CPT1 — karnityno-palmitoilotransferaza 1, MCAD — dehydrogenaza acylo-CoA średniołańcuchowa, ACOX1 — oksydaza acylo-CoA). Profil ten przesuwa metabolizm mięśniowy w kierunku utleniania lipidów — fenotypu charakterystycznego dla treningu wytrzymałościowego („exercise mimetic”)
3. Konwersja typu włókien mięśniowych (typ II → typ I) — w modelach mysich aktywacja PPARδ wiązana jest z przesunięciem profilu włókien szkieletowych w stronę oksydacyjnych, wolnokurczliwych (typ I), zgodnie z programem adaptacyjnym wysiłku wytrzymałościowego i endurance phenotype
4. Synergia z AMPK — praca Narkar et al. 2008 (Cell) wykazała, że agonisty PPARδ i aktywatory AMPK działają komplementarnie jako „exercise mimetics”; AMPK fosforyluje koaktywatory i PPARδ, wzmacniając transkrypcję genów oksydacyjnych. Skojarzona aktywacja obu szlaków replikowała w modelu mysim większą część biochemicznego fenotypu wytrzymałości niż każdy szlak osobno
5. Działanie przeciwzapalne (oś NF-κB) — w komórkach śródbłonka i makrofagach aktywacja PPARδ przez GW-501516 i GW-0742 hamuje szlak NF-κB, redukując ekspresję cytokin prozapalnych (Coll et al. 2010); efekt badany w kontekście ochrony naczyniowej i metabolicznej
6. Modulacja metabolizmu glukozy — aktywacja PPARδ wpływa na ekspresję transportera glukozy GLUT4 i poprawia wrażliwość insulinową tkanek obwodowych w modelach metabolicznych (Lee et al. 2006), co czyni GW-0742 narzędziem w badaniach nad zespołem metabolicznym i insulinoopornością

Profil farmakokinetyczny (na podstawie modeli przedklinicznych):

• Biodostępność doustna u człowieka: nieznana (dane ograniczone do modeli zwierzęcych)
• Profil PK ludzki: niescharakteryzowany — brak ukończonych badań fazy I z rejestracją wynikową
• Cel molekularny: domena ligand-binding PPARδ, heterodimer z RXR, wiązanie PPRE

Mechanizm PPARδ aktywuje jedną oś z wielu komponentów odpowiedzi ustrojowej na wysiłek fizyczny. Trening wytrzymałościowy wpływa równolegle na układ sercowo-naczyniowy, kostny, ośrodkowy układ nerwowy, gospodarkę hormonalną i profil zapalny. Farmakologiczna aktywacja PPARδ replikuje fragment programu metabolicznego mięśni szkieletowych — przede wszystkim oś utleniania lipidów — i nic poza tym.

GW-0742 w klasie „exercise mimetics” — pozycja farmakologiczna:

W ostatniej dekadzie kilka klas molekuł zostało określonych mianem „exercise mimetics” — różniących się mechanizmem, statusem badawczym i profilem dowodowym:

GW-0742 wyróżnia się w tej grupie wysoką selektywnością receptorową wobec PPARδ (>1000× względem izoform α i γ) oraz bezpośrednim celowaniem w transkrypcyjną maszynerię β-oksydacji kwasów tłuszczowych — w odróżnieniu od rozprzęgaczy (rozkojarzających już istniejące mitochondria) i od ERR pan-agonistów, takich jak SLU-PP-332, które celują w biogenezę mitochondrialną przez sąsiedni węzeł sieci metabolicznej. Mechanistycznym poprzednikiem GW-0742 w tej klasie jest Cardarine GW-501516 — pierwsza generacja agonistów PPARδ, z którą GW-0742 bywa zestawiany w porównawczych analizach selektywności receptorowej i β-oksydacji.

GW-0742 wykorzystywany jest w pracach badawczych w kilku obszarach farmakologii receptorów jądrowych i metabolizmu wysiłkowego. W modelach in vivo (mysz, szczur) bada się jego wpływ na ekspresję genów β-oksydacji (CPT1, MCAD, ACOX1), profil włókien mięśniowych, parametry wytrzymałości biegowej (testy treadmill), profil lipidowy oraz markery zapalne. W modelach in vitro (linie komórek mięśniowych C2C12, hodowle hepatocytów, komórki śródbłonka) prowadzi się pomiary OCR i ECAR na platformach typu Seahorse, kinetyki ekspresji genów docelowych PPRE oraz analizy zależności struktura-aktywność (SAR) selektywnych ligandów PPARδ.

Konkretne kierunki badawcze obejmują:

• Badania farmakologiczne nad PPARδ jako celem terapeutycznym — charakteryzacja selektywnych ligandów, mapowanie profilu agonistycznego względem izoform PPAR, analizy SAR i selektywności receptorowej; GW-0742 jako referencyjny wysokoselektywny agonista PPARδ
• Modele metabolizmu mięśniowego i wytrzymałości — testy na bieżni, kalorymetria pośrednia, analiza typu włókien, ekspresja genów oksydacyjnych w mięśniu szkieletowym gryzoni
• Eksperymenty nad „exercise mimetics” — porównawcze badania farmakologiczne w paradygmacie wytrzymałości, β-oksydacji i synergii z AMPK (kontynuacja linii badawczej Narkar et al. 2008)
• Badania nad zespołem metabolicznym i insulinoopornością — modulacja GLUT4, wrażliwości insulinowej i profilu lipidowego w modelach metabolicznych
• Badania kardioprotekcyjne i przeciwzapalne — modulacja szlaku NF-κB w komórkach śródbłonka, ochrona kardiomioblastów w modelach stresu (Pesant et al. 2006; Coll et al. 2010)

W zestawieniach porównawczych w obrębie modulatorów metabolicznych GW-0742 bywa zestawiany z agonistami osi Rev-ErbA, takimi jak SR-9011, badanymi pod kątem wpływu na metabolizm energetyczny i utlenianie substratów — odmienny węzeł molekularny, zbliżony obszar zainteresowania badawczego.

GW-0742 (GW 2.0; 10 mg × 60 kapsułek) to syntetyczna mała molekuła organiczna klasy selektywnego agonisty PPARδ z laboratoriów GlaxoSmithKline (Sznaidman et al. 2003), wiążąca receptor z powinowactwem nanomolarnym (~1 nM) i selektywnością >1000× wobec izoform PPARα i PPARγ. W modelach przedklinicznych compound charakteryzowany jest jako „exercise mimetic” — nasila β-oksydację kwasów tłuszczowych (CPT1, MCAD, ACOX1), przesuwa profil włókien mięśniowych w stronę oksydacyjnych (typ I) i działa w synergii z AMPK (Narkar et al. 2008).

GW-0742 to odrębna cząsteczka wobec GW-501516 (Cardarine), nie jej odmiana; obie dzielą profil ryzyka onkologicznego z długoterminowych badań gryzoni. Czystość HPLC ≥98%, MS confirmation (Q-TOF), COA dla każdej partii. Status regulacyjny — wyłącznie Research Use Only; programy kliniczne GSK wstrzymane; agonisty PPARδ stale zabronione przez WADA (kategoria S4.4) od 2009 roku.

1. Sznaidman ML, Haffner CD, Maloney PR, Fivush A, Chao E, Goreham D, et al. (2003). Novel selective small molecule agonists for peroxisome proliferator-activated receptor delta (PPARδ) — synthesis and biological activity. PubMed
2. Narkar VA, Downes M, Yu RT, Embler E, Wang YX, Banayo E, et al. (2008). AMPK and PPARδ agonists are exercise mimetics. PubMed
3. Coll T, Barroso E, Álvarez-Guardia D, Serrano L, Salvadó L, Merlos M, et al. (2010). Activation of peroxisome proliferator-activated receptor-δ by GW501516 prevents fatty acid-induced nuclear factor-κB activation and insulin resistance in skeletal muscle cells. PubMed
4. Pesant M, Sueur S, Dutartre P, Tallandier M, Grimaldi PA, Rochette L, et al. (2006). Peroxisome proliferator-activated receptor δ (PPARδ) activation protects H9c2 cardiomyoblasts from oxidative stress-induced apoptosis. PubMed
5. Lee CH, Olson P, Hevener A, Mehl I, Chong LW, Olefsky JM, et al. (2006). PPARδ regulates glucose metabolism and insulin sensitivity. PubMed