GW501516 60 caps

Informacja o statusie produktu

Odczynnik chemiczny przeznaczony wyłącznie do badań laboratoryjnych (Research Use Only). Nie jest produktem leczniczym, suplementem diety ani środkiem spożywczym. Nie jest przeznaczony do stosowania u ludzi ani zwierząt. Sprzedaż wyłącznie dla zarejestrowanych jednostek badawczych i laboratoriów.

Metabolizm energetyczny mięśni szkieletowych — wybór między utlenianiem kwasów tłuszczowych a wykorzystaniem glukozy, biogeneza mitochondriów i adaptacja włókien do wysiłku wytrzymałościowego — należy do najintensywniej badanych obszarów fizjologii molekularnej. Centralnym regulatorem tych procesów na poziomie transkrypcji jest rodzina receptorów jądrowych aktywowanych proliferatorami peroksysomów (PPAR). Jeden z jej członków, izoforma PPARδ (znana też jako PPARβ/δ), kontroluje ekspresję genów odpowiedzialnych za beta-oksydację lipidów i metabolizm oksydacyjny w tkance mięśniowej. To właśnie pod ten receptor zaprojektowano GW-501516.

GW-501516 (znany również jako Cardarine, Endurobol oraz pod kodem GW1516) to jeden z najszerzej opisanych syntetycznych agonistów PPARδ. Pro-Body dostarcza go w linii Endogenic jako odczynnik badawczy w formacie 10 mg × 60 kapsułek. Pod względem chemicznym jest to mała cząsteczka — pochodna tiazolu o wysokiej selektywności wobec receptora PPARδ. Pod względem mechanizmu działa jako selektywny agonista jądrowego receptora PPARδ: wiąże receptor i moduluje transkrypcję genów regulujących metabolizm kwasów tłuszczowych.

GW-501516 nie jest SARM-em — nie wiąże receptora androgenowego, mimo że bywa do tej grupy błędnie zaliczany, również w obrębie katalogowej kategorii SARMy, w której bywa zestawiany z prawdziwymi modulatorami androgenowymi.

Związek opracowała firma GlaxoSmithKline (we współpracy z Ligand Pharmaceuticals) w latach 90. jako kandydata na lek modulujący profil lipidowy. Program kliniczny wstrzymano jednak w 2007 roku po tym, jak długoterminowe badania toksykologiczne na gryzoniach ujawniły indukcję nowotworów w wielu narządach. W kategoriach badawczych GW-501516 pozostaje modelowym narzędziem do badania roli PPARδ w metabolizmie oksydacyjnym, przesunięcia paliwowego mięśni oraz biogenezy mitochondriów. Czystość weryfikowana metodą HPLC ≥98%, tożsamość potwierdzona spektrometrią masową, COA dostępne dla każdej partii.

STATUS REGULACYJNY

GW-501516 nigdy nie został zarejestrowany jako lek w żadnej jurysdykcji — rozwój kliniczny wstrzymano w 2007 roku po wykryciu sygnału onkologicznego w badaniach na gryzoniach. Brak autoryzacji EMA, FDA i EFSA. GW-501516 znajduje się na Liście Zabronionej WADA w kategorii S4.4 (modulatory metaboliczne, agoniści PPARδ), zabroniony stale i aktywnie wykrywany. Komunikacja produktu jako „środka na wytrzymałość”, „spalacza tłuszczu” lub „exercise mimetic bez recepty” jest sprzeczna z ramą Research Use Only — i pomija udokumentowaną karcynogenność związku w modelach zwierzęcych.

Receptory aktywowane proliferatorami peroksysomów (PPAR) to rodzina czynników transkrypcyjnych z nadrodziny receptorów jądrowych. Po związaniu liganda tworzą heterodimer z receptorem retinoidowym X (RXR), wiążą się z określonymi sekwencjami DNA (elementy odpowiedzi PPAR) i regulują ekspresję genów metabolicznych. Rodzina obejmuje trzy izoformy: PPARα (głównie wątroba, metabolizm lipidów), PPARγ (tkanka tłuszczowa, wrażliwość na insulinę) oraz PPARδ/β — izoformę o szczególnie wysokiej ekspresji w mięśniach szkieletowych i sercu, sterującą metabolizmem oksydacyjnym i utlenianiem kwasów tłuszczowych.

PPARδ pełni funkcję transkrypcyjnego przełącznika paliwowego. Jego aktywacja w modelach zwierzęcych nasila ekspresję genów beta-oksydacji lipidów, sprzyja biogenezie mitochondriów i przesuwa preferencje paliwowe mięśnia w stronę utleniania kwasów tłuszczowych zamiast glukozy. W eksperymentach na myszach z nadekspresją aktywnego PPARδ obserwowano zwiększony udział włókien oksydacyjnych (typu I) — tych samych, które dominują u sportowców wytrzymałościowych. To uczyniło PPARδ atrakcyjnym celem dla farmakologii metabolicznej, a GW-501516 — jego najlepiej scharakteryzowanym syntetycznym agonistą.

GW-501516 zaprojektowano jako wysoce selektywny ligand PPARδ o powinowactwie do tego receptora znacznie przewyższającym powinowactwo do izoform α i γ (Sznaidman i wsp. 2003). W pierwotnym założeniu programu GSK związek miał modulować profil lipidowy — w badaniach przedklinicznych i wczesnych obserwowano podnoszenie frakcji HDL oraz obniżanie trójglicerydów (Oliver i wsp. 2001). Kierunek metaboliczny i mięśniowy badano równolegle: praca Narkara i współpracowników (2008) opisała GW-501516 w modelu mysim jako tzw. exercise mimetic — związek odtwarzający część transkrypcyjnych adaptacji treningu wytrzymałościowego, zwłaszcza w połączeniu z aktywnością ruchową.

Świat farmakologii obserwuje GW-501516 z trzech powodów. Po pierwsze, jako modelowy agonista PPARδ — narzędzie do badania roli tego receptora w metabolizmie oksydacyjnym i przesunięciu paliwowym mięśni. Po drugie, jako związek modyfikujący profil lipidowy w modelach przedklinicznych. Po trzecie — i to perspektywa równie istotna — jako przypadek toksykologiczny: cząsteczka, której długoterminowa karcynogenność w modelach gryzoni zatrzymała rozwój kliniczny i stała się podręcznikowym przykładem ryzyka onkologicznego agonizmu PPARδ.

Pod względem chemicznym GW-501516 to mała cząsteczka — pochodna tiazolu zaprojektowana jako selektywny agonista receptora jądrowego PPARδ.

• Nazwa zwyczajowa: GW-501516, Cardarine, Endurobol
• Kod badawczy / synonimy: GW1516, GSK-516, GW501,516
• Klasa farmakologiczna: selektywny agonista receptora jądrowego PPARδ (PPARβ/δ); mała cząsteczka metaboliczna; modulator metabolizmu kwasów tłuszczowych (NIE SARM — nie wiąże receptora androgenowego)
• Numer CAS: 317318-70-0 (przy niepewności — „do weryfikacji w COA partii”)
• Wzór sumaryczny: C₂₁H₁₈F₃NO₃S₂ (do weryfikacji w COA partii)
• Masa molowa: ~453,5 g/mol (do weryfikacji w COA partii)
• Laboratorium pochodzenia: GlaxoSmithKline (we współpracy z Ligand Pharmaceuticals); rozwój kliniczny wstrzymany w 2007 roku po sygnałach onkologicznych w badaniach na gryzoniach
• Postać dostarczana: kapsułka twarda, 10 mg substancji czynnej na kapsułkę, 60 kapsułek; pharmaceutical grade ≥98% HPLC

Tabela charakterystyki fizykochemicznej

GW-501516 działa w modelach przedklinicznych przez aktywację jednego, dobrze zdefiniowanego celu molekularnego — receptora jądrowego PPARδ — z którego wynika kaskada powiązanych efektów transkrypcyjnych i metabolicznych.

Profil farmakologiczny obserwowany w modelach badawczych:

1. Selektywny agonizm receptora PPARδ. Centralny i bezpośredni mechanizm GW-501516. Cząsteczka wiąże receptor jądrowy PPARδ (PPARβ/δ) z wysoką selektywnością, znacznie przewyższającą powinowactwo do izoform PPARα i PPARγ. Aktywowany PPARδ tworzy heterodimer z receptorem RXR, wiąże elementy odpowiedzi PPAR w promotorach genów docelowych i przebudowuje ich transkrypcję — pełni więc funkcję regulatora ekspresji genów metabolizmu kwasów tłuszczowych, a nie bezpośredniego enzymu czy uwalniacza neuroprzekaźników.
2. Nasilenie beta-oksydacji i przesunięcie paliwowe mięśni. W modelach mięśni szkieletowych aktywacja PPARδ przez GW-501516 nasila ekspresję genów beta-oksydacji kwasów tłuszczowych i przesuwa preferencje paliwowe komórki mięśniowej w stronę utleniania lipidów zamiast glukozy. W warunkach badawczych obserwowano także towarzyszącą biogenezę mitochondriów — wzrost gęstości i aktywności tych organelli odpowiedzialnych za metabolizm oksydacyjny.
3. Wpływ na profil lipidowy. W badaniach przedklinicznych i wczesnofazowych opisano modulację profilu lipidowego — podnoszenie frakcji HDL oraz obniżanie trójglicerydów (Oliver i wsp. 2001). To kierunek, który w pierwotnym założeniu programu GSK miał stanowić podstawę wskazania kardiometabolicznego, zanim rozwój wstrzymano z powodu toksykologii.
4. Brak działania na receptor androgenowy. Mechanizm GW-501516 opiera się wyłącznie na agonizmie receptora jądrowego PPARδ. Związek nie wiąże receptora androgenowego i nie należy do klasy SARM — częsta błędna klasyfikacja wynika z handlowego współwystępowania obu grup, a nie z farmakologii. To rozróżnienie ma charakter mechanistyczny: oś działania GW-501516 to metabolizm lipidów, a nie sygnalizacja androgenowa.
5. „Exercise mimetic” w modelach mysich. Praca Narkara i współpracowników (2008) opisała GW-501516 w modelu mysim jako związek odtwarzający część transkrypcyjnego programu adaptacji do treningu wytrzymałościowego — zwłaszcza w połączeniu z aktywnością ruchową. Określenie „exercise mimetic” dotyczy obserwacji na poziomie ekspresji genów i fenotypu mięśnia w modelu zwierzęcym; nie jest twierdzeniem o rezultacie wytrzymałościowym u człowieka.

GW-501516 wykorzystywany jest w pracach badawczych przede wszystkim jako narzędzie do badania biologii receptora PPARδ i jego roli w metabolizmie oksydacyjnym. W modelach in vivo (mysz, szczur) bada się jego wpływ na ekspresję genów beta-oksydacji, na profil paliwowy mięśni, na biogenezę mitochondriów i na markery lipidowe. W modelach in vitro i ex vivo (izolowane mięśnie, hodowle komórkowe, układy reporterowe) prowadzi się pomiary aktywacji receptora PPARδ, selektywności wobec izoform PPAR oraz odpowiedzi transkrypcyjnej genów docelowych.

Konkretne kierunki badawcze obejmują:

• Biologia receptora PPARδ — GW-501516 jako referencyjny selektywny agonista w badaniach sygnalizacji jądrowej, heterodimeryzacji z RXR i odpowiedzi genów metabolicznych
• Metabolizm oksydacyjny mięśni — narzędzie do badania przesunięcia paliwowego z glukozy na utlenianie kwasów tłuszczowych oraz biogenezy mitochondriów w modelach mięśniowych
• Profil lipidowy — analiza wpływu agonizmu PPARδ na frakcję HDL i trójglicerydy w modelach przedklinicznych (kontekst pierwotnego programu kardiometabolicznego)
• Model „exercise mimetic” — badania transkrypcyjnego odtwarzania adaptacji treningu wytrzymałościowego w modelu mysim (Narkar 2008)
• Toksykologia agonizmu PPARδ — GW-501516 jako modelowy związek w badaniach mechanizmów karcynogenności przewlekłej aktywacji receptorów jądrowych
• Analityka antydopingowa — GW-501516 jako analit w rozwoju i walidacji metod detekcji metabolitów na potrzeby kontroli WADA

Z osi PPARδ wywodzi się także GW-0742, nowszy analog Cardarine używany w porównawczych badaniach selektywności agonistów PPARδ. Pokrewnym kierunkiem metabolicznym — choć przez odrębny receptor jądrowy (Rev-ErbA) — jest SR-9009, drugi modelowy modulator rytmu i metabolizmu oksydacyjnego.

STATUS REGULACYJNY

GW-501516 znajduje się na Liście Zabronionej WADA w kategorii S4.4 (modulatory metaboliczne — agoniści PPARδ), zabroniony stale: w zawodach i poza zawodami. Związek jest aktywnie wykrywany w analityce antydopingowej, a wykrycie jego metabolitów w próbce stanowi naruszenie przepisów. GW-501516 nigdy nie uzyskał rejestracji jako lek — rozwój wstrzymano w 2007 roku po wykryciu karcynogenności w badaniach na gryzoniach. Brak autoryzacji EMA, FDA i EFSA. Sportowcy zarejestrowani (ADAMS) muszą weryfikować aktualną Listę Zabronioną przed jakąkolwiek decyzją; obecność GW-501516 lub jego metabolitów w próbce dopingowej skutkuje naruszeniem przepisów antydopingowych.

GW-501516 (Cardarine, Endurobol, 10 mg × 60 kapsułek) to syntetyczna mała cząsteczka — pochodna tiazolu zaprojektowana przez GlaxoSmithKline jako selektywny agonista receptora jądrowego PPARδ. Jego centralny mechanizm to wiązanie i aktywacja PPARδ — czynnika transkrypcyjnego regulującego metabolizm kwasów tłuszczowych — co w modelach przedklinicznych nasila beta-oksydację lipidów, przesuwa preferencje paliwowe mięśni w stronę utleniania tłuszczów, sprzyja biogenezie mitochondriów i modyfikuje profil lipidowy (HDL, trójglicerydy).

W modelu mysim opisano go jako „exercise mimetic” (Narkar 2008). GW-501516 to agonista PPARδ, NIE SARM — nie wiąże receptora androgenowego, mimo częstej błędnej klasyfikacji. Najważniejsza informacja o tym związku dotyczy jednak toksykologii: w długoterminowych badaniach na gryzoniach GW-501516 indukował nowotwory w wielu narządach (wątroba, pęcherz, żołądek, skóra, jądra i inne), co skłoniło GSK do wstrzymania rozwoju klinicznego w 2007 roku — związek nigdy nie został dopuszczony jako lek.

Czystość HPLC ≥98%, MS, COA dla każdej partii. Ten format to wariant kapsułkowy, odrębny od istniejącego wariantu roztworu 30 ml. Status regulacyjny — Research Use Only we wszystkich jurysdykcjach; brak autoryzacji EMA/FDA/EFSA; WADA Lista Zabroniona, kategoria S4.4 (agoniści PPARδ), zabroniony stale i aktywnie wykrywany.

1. Sznaidman ML, Haffner CD, Maloney PR, Fivush A, Chao E, et al. (2003). Novel selective small molecule agonists for peroxisome proliferator-activated receptor delta (PPARδ) — synthesis and biological activity. PubMed
2. Oliver WR Jr, Shenk JL, Snaith MR, Russell CS, Plunket KD, et al. (2001). A selective peroxisome proliferator-activated receptor δ agonist promotes reverse cholesterol transport. PubMed
3. Narkar VA, Downes M, Yu RT, Embler E, Wang YX, et al. (2008). AMPK and PPARδ agonists are exercise mimetics. PubMed

Szerszy kontekst metaboliczny Cardarine omawia przewodnik Cardarine na odchudzanie; pokrewny modulator rytmu metabolicznego opisuje wpis o SR-9011 jako spalaczu tłuszczu.