NSI-189 60 caps

Odczynnik chemiczny przeznaczony wyłącznie do badań laboratoryjnych (Research Use Only). Nie jest produktem leczniczym, suplementem diety ani środkiem spożywczym. Nie jest przeznaczony do stosowania u ludzi ani zwierząt. NSI-189 to badany kandydat na lek, którego rozwoju nie doprowadzono do rejestracji — nie jest zatwierdzonym lekiem ani antydepresantem. Sprzedaż wyłącznie dla zarejestrowanych jednostek badawczych i laboratoriów.

NSI-189 to syntetyczna mała molekuła z klasy pochodnych benzylopiperazyno-aminopirydynowych, opracowana przez firmę Neuralstem Inc. jako kandydat na lek przeciwdepresyjny nowej klasy — działający nie przez układ monoaminergiczny (jak klasyczne SSRI czy SNRI), lecz przez proponowany mechanizm stymulacji neurogenezy hipokampa. W literaturze funkcjonuje również jako NSI-189 fosforan (NSI-189 phosphate) — sól fosforanowa stosowana w badaniach klinicznych fazy I/Ib/II.

Punktem wyjścia dla całego programu była hipoteza neurogenna depresji: obserwacja, że przewlekły stres i duża depresja (MDD) wiążą się ze zmniejszeniem objętości hipokampa, a wiele skutecznych terapii antydepresyjnych nasila neurogenezę w tym obszarze. NSI-189 zaprojektowano jako compound, który bezpośrednio stymuluje proliferację i różnicowanie ludzkich hipokampalnych komórek macierzystych — odmiennie niż związki podnoszące poziom serotoniny czy noradrenaliny. W modelach przedklinicznych raportowano zwiększenie objętości hipokampa u gryzoni o około 20%, co stało się sygnaturą tej cząsteczki.

W kontekście chemicznym NSI-189 należy do klasy niskocząsteczkowych stymulatorów neurogenezy — kategorii odrębnej zarówno od klasycznych peptydów regeneracyjnych (BPC-157, TB-500), jak i od modyfikatorów monoaminergicznych. To rozróżnienie jest istotne dla zrozumienia, dlaczego compound przyciągnął uwagę neurofarmakologii: stanowił próbę przesunięcia paradygmatu leczenia depresji z modulacji neuroprzekaźników na regenerację strukturalną.

Status regulacyjny

NSI-189 to badany kandydat na lek przeciwdepresyjny, którego rozwoju nie doprowadzono do rejestracji w żadnej jurysdykcji. Faza II w dużej depresji (MDD) nie osiągnęła pierwszorzędowego punktu końcowego. Brak rejestracji jako lek w EMA, FDA ani gdziekolwiek na świecie. Brak autoryzacji EFSA jako składnika suplementu diety. Komunikacja produktu jako „leku na depresję”, „naturalnego antydepresantu”, „nootropiku na nastrój” lub „środka na neurogenezę dla ludzi” jest sprzeczna z ramą Research Use Only i niedopuszczalna.

Pod względem chemicznym NSI-189 to syntetyczna mała molekuła z rdzeniem benzylopiperazyno-aminopirydynowym.

• Nazwa zwyczajowa: NSI-189
• Synonim / forma soli: NSI-189 fosforan (NSI-189 phosphate)
• Numer CAS (wolna zasada): 1270138-40-3 — do weryfikacji w COA partii
• Numer CAS (fosforan): 1270138-41-4 — do weryfikacji w COA partii
• Wzór sumaryczny (wolna zasada): C₂₀H₂₆N₄O
• Masa cząsteczkowa (wolna zasada): ~338,45 g/mol; sól fosforanowa ma wyższą masę molową — do weryfikacji w COA partii
• Klasa chemiczna: pochodna benzylopiperazyno-aminopirydynowa; badany stymulator neurogenezy hipokampa
• Laboratorium pochodzenia: Neuralstem Inc. — kandydat na lek przeciwdepresyjny nowej klasy (neurogenny, nie monoaminergiczny)
• Typ molekularny: niskocząsteczkowy compound (proszek) — NIE klasyczny peptyd liofilizowany do iniekcji, NIE steroid
• Postać dostarczana: kapsułka twarda HPMC (wegańska), 20 mg substancji czynnej na kapsułkę, 60 kapsułek; pharmaceutical grade ≥98% HPLC

Pochodzenie:

NSI-189 powstał w ramach programu firmy Neuralstem Inc. — przedsiębiorstwa wywodzącego się z badań nad ludzkimi neuralnymi komórkami macierzystymi. Punktem wyjścia był skrining cząsteczek pod kątem zdolności do stymulacji proliferacji i różnicowania ludzkich hipokampalnych komórek macierzystych w warunkach in vitro. Wyselekcjonowany compound przeszedł następnie do badań przedklinicznych in vivo, gdzie raportowano zwiększenie objętości hipokampa u gryzoni o około 20%, a później do badań klinicznych fazy I, Ib oraz II w dużej depresji.

Fala zainteresowania w mediach popularnonaukowych („cząsteczka, która odbudowuje mózg”) jest jednak uproszczeniem dziennikarskim — program rozwoju jako leku nie został doprowadzony do rejestracji, a wyniki fazy II były niejednoznaczne.

PERSPEKTYWA NAUKOWA

Większość danych mechanistycznych nad NSI-189 pochodzi z modeli in vitro (ludzkie hipokampalne komórki macierzyste, linie komórkowe) oraz modeli przedklinicznych in vivo (gryzonie). Dostępne są dane z badań klinicznych fazy I/Ib/II u ludzi, jednak ich interpretacja wymaga ostrożności — faza II nie osiągnęła pierwszorzędowego punktu końcowego. Wszystkie obserwacje neurogeniczne i prokognitywne wymagają dalszej weryfikacji; rozwoju związku jako leku nie ukończono. Odczynnik RUO nie służy do odtwarzania jakiegokolwiek schematu klinicznego u ludzi.

Proponowany mechanizm NSI-189 opiera się na stymulacji neurogenezy hipokampa oraz modulacji sygnalizacji neurotroficznej — przy zastrzeżeniu, że dokładny pierwotny cel molekularny nie został w pełni wyjaśniony.

Profil farmakologiczny obserwowany w modelach badawczych:

1. Stymulacja neurogenezy hipokampa — w modelach in vitro (ludzkie hipokampalne komórki macierzyste) raportowano zwiększenie proliferacji i różnicowania; w modelach in vivo na gryzoniach raportowano zwiększenie objętości hipokampa o około 20%. To centralna, sygnaturowa obserwacja dla tej cząsteczki
2. Niejednoznaczny pierwotny cel molekularny — dokładny receptor lub białko docelowe NSI-189 nie zostały w pełni scharakteryzowane. Postuluje się modulację sygnalizacji neurotroficznej (BDNF — Brain-Derived Neurotrophic Factor, szlaki przeżycia neuronów), jednak mechanizm na poziomie pojedynczego celu pozostaje otwartym pytaniem badawczym
3. Działanie odmienne od antydepresantów monoaminergicznych — w przeciwieństwie do SSRI/SNRI, proponowany mechanizm NSI-189 nie polega pierwotnie na zwiększaniu dostępności serotoniny czy noradrenaliny. Neurogeneza jest tu mechanizmem proponowanym jako pierwotny, nie wtórny
4. Długi okres półtrwania — w danych farmakokinetycznych raportowano okres półtrwania rzędu ~17–20 godzin, co odróżnia związek od cząsteczek o szybkim klirensie i czyni go interesującym dla protokołów chronicznej ekspozycji
5. Profil prokognitywny i neuroprotekcyjny w modelach — w modelach przedklinicznych raportowano sygnały prokognitywne oraz neuroprotekcyjne (m.in. w modelach uszkodzeń poznawczych)

Profil farmakokinetyczny (na podstawie dostępnych danych):

• Okres półtrwania: ~17–20 h (długi T½ — korzystny dla schematów chronicznej ekspozycji w badaniach)
• Biodostępność doustna: compound badany w formie doustnej (fosforan) w badaniach klinicznych
• Penetracja bariery krew–mózg: zakładana w oparciu o mechanizm ośrodkowy; pełna charakterystyka PK/PD wymaga ostrożnej interpretacji
• Pierwotny cel molekularny: niewyjaśniony jednoznacznie; postulowana modulacja sygnalizacji neurotroficznej (BDNF, szlaki przeżycia)

Neurogeneza hipokampa to jeden węzeł z rozległej sieci procesów sterujących funkcją poznawczą i regulacją nastroju. Nastrój, pamięć i odporność na stres zależą równolegle od układów monoaminergicznych, gospodarki czynnikami wzrostu, osi HPA, snu, profilu zapalnego i czynników środowiskowych. Stymulacja neurogenezy modeluje fragment tej maszynerii — i nic poza tym.

NSI-189 wykorzystywany jest w pracach badawczych w kilku obszarach neurofarmakologii. W modelach in vitro (ludzkie hipokampalne komórki macierzyste, linie komórkowe) bada się jego wpływ na proliferację i różnicowanie komórek progenitorowych oraz na markery sygnalizacji neurotroficznej. W modelach in vivo (gryzonie) bada się objętość hipokampa, markery neurogenezy, parametry behawioralne oraz profil prokognitywny i neuroprotekcyjny. Jako compound z półki na pracę mózgu i funkcje poznawcze bywa narzędziem do badań nad strukturalną plastycznością OUN.

Konkretne kierunki badawcze obejmują:

• Badania nad neurogenezą hipokampa — charakteryzacja wpływu związku na proliferację i różnicowanie hipokampalnych komórek macierzystych, pomiary objętości hipokampa w modelach gryzoni
• Mechanizm neurogenny oddzielony od monoaminergicznego — NSI-189 jako narzędzie do badania, czy stymulacja neurogenezy niezależnie od układu serotoninergicznego modeluje fragment maszynerii regulacji nastroju
• Modulacja sygnalizacji neurotroficznej — analizy ekspresji BDNF i aktywacji szlaków przeżycia neuronów w odpowiedzi na ekspozycję na związek
• Modele neuroprotekcji i deficytów poznawczych — ocena profilu neuroprotekcyjnego w modelach uszkodzeń (m.in. modele deficytów poznawczych)
• Analizy farmakokinetyczne — charakteryzacja długiego okresu półtrwania (~17–20 h) w kontekście protokołów chronicznej ekspozycji

W neurofarmakologii eksperymentalnej kilka klas związków bada się pod kątem nasilania neurogenezy i plastyczności synaptycznej — różnią się one mechanizmem, statusem badawczym i profilem dowodowym:

NSI-189 wyróżnia się tym, że celuje w neurogenezę hipokampa jako proponowany pierwotny mechanizm i był rozwijany jako kandydat na lek przeciwdepresyjny nowej klasy — odmiennie niż związki modulujące głównie czynnik wzrostu (Dihexa, oś HGF/c-Met) czy neurony dopaminergiczne (9-MBC). Pokrewne mechanistycznie pod względem badawczego zainteresowania neurogenezą i czynnikami neurotroficznymi są Dihexa — synaptogeneza, analog Ang-IV, 9-MBC — neuroprotektor dopaminergiczny oraz Semax — induktor BDNF — odczynniki badawcze z odrębnym profilem mechanistycznym, bywające punktem odniesienia w porównawczych analizach neurofarmakologicznych.

NSI-189 (20 mg × 60 kapsułek) to syntetyczna mała molekuła z klasy pochodnych benzylopiperazyno-aminopirydynowych, opracowana przez Neuralstem Inc. jako kandydat na lek przeciwdepresyjny nowej klasy działający przez proponowaną stymulację neurogenezy hipokampa, a nie przez układ monoaminergiczny. W modelach in vitro (ludzkie hipokampalne komórki macierzyste) i in vivo (zwiększenie objętości hipokampa u gryzoni o ~20%) raportowano sygnaturowy efekt neurogeniczny; pierwotny cel molekularny pozostaje niewyjaśniony, postuluje się modulację sygnalizacji neurotroficznej (BDNF).

Compound przeszedł badania fazy I/Ib/II w MDD — faza II nie osiągnęła pierwszorzędowego punktu końcowego (MADRS), a rozwoju jako leku nie doprowadzono do rejestracji. Charakteryzuje go długi okres półtrwania (~17–20 h). Czystość HPLC ≥98%, MS confirmation, COA dla każdej partii. Status regulacyjny — wyłącznie Research Use Only; NSI-189 nie jest lekiem ani suplementem; ZERO twierdzeń o leczeniu depresji u ludzi.

1. Fava M, Johe K, Ereshefsky L, Gertsik LG, English BA, Bilello JA, et al. (2016). A Phase 1B, randomized, double blind, placebo controlled, multiple-dose escalation study of NSI-189 phosphate, a neurogenic compound, in depressed patients. PubMed
2. Tajiri N, Quach DM, Kaneko Y, Wu S, Lee D, Lam T, et al. (2017). NSI-189, a small molecule with neurogenic properties, exerts behavioral, and neurostructural benefits in stroke rats. PubMed
3. McIntyre RS, Johe K, Rong C, Lee Y (2017). The neurogenic compound, NSI-189 phosphate: a novel multi-domain treatment capable of pro-cognitive and antidepressant effects. PubMed
4. Allen BD, Acharya MM, Lu C, Giedzinski E, Chmielewski NN, Quach D, et al. (2018). Remediation of Radiation-Induced Cognitive Dysfunction through Oral Administration of the Neuroprotective Compound NSI-189. PubMed
5. Papakostas GI, Johe K, Hand H, Drouillard A, Russo P, Kay G, et al. (2020). A phase 2, double-blind, placebo-controlled study of NSI-189 phosphate, a neurogenic compound, among outpatients with major depressive disorder. PubMed