DIHEXA 5mg 60caps

Dihexa to syntetyczny modyfikowany analog angiotensyny IV (Ang-IV) — mała molekuła oligopeptydowa zaprojektowana w laboratorium Josepha Hardinga na Washington State University jako narzędzie do badania szlaku Hepatocyte Growth Factor / c-Met (HGF/c-Met) w ośrodkowym układzie nerwowym. Pełna nazwa chemiczna to N-heksanoylo-Tyr-Ile-(6) aminoheksanowy amid; w literaturze funkcjonuje również jako PNB-0408. Cząsteczka powstała przez celową modyfikację natywnego heksapeptydu Ang-IV — dodanie reszt lipofilnych poprawiających trwałość metaboliczną i przenikanie przez bariery biologiczne — i właśnie ta modyfikacja odróżnia Dihexę od macierzystego peptydu o krótkim okresie półtrwania.

Klasyczna praca zespołu Hardinga — Benoist et al. 2011 — opisała w modelach gryzoni wpływ tej klasy analogów Ang-IV na synaptogenezę (powstawanie nowych połączeń synaptycznych) oraz na zdolności poznawcze w testach pamięciowych. W modelu zwierzęcym z deficytem cholinergicznym (skopolamina) i w modelach neurodegeneracji raportowano poprawę wyników w labiryncie wodnym Morrisa przy stężeniach roboczych rzędu nanogramów na kilogram masy ciała — wartościach o wiele rzędów wielkości niższych niż dla większości badanych nootropowych małych cząsteczek.

Jako odczynnik badawczy Dihexa należy do klasy peptydów na pracę mózgu — związków studiowanych pod kątem funkcji poznawczych w warunkach laboratoryjnych.

W kontekście chemicznym Dihexa należy do klasy oligopeptydowych pochodnych Ang-IV działających poprzez układ HGF/c-Met — to istotne rozróżnienie wobec klasycznych peptydów regeneracyjnych (BPC-157, TB-500) i wobec receptorowych modulatorów metabolicznych. Centralną osią mechanizmu jest augmentacja sygnalizacji HGF/c-Met, jeden z najlepiej opisanych szlaków sterujących plastycznością synaptyczną, angiogenezą i przeżyciem neuronów.

Status regulacyjny

Dihexa nie ukończyła żadnej fazy badań klinicznych u ludzi. Compound pozostaje w stadium badań przedklinicznych (modele gryzoni, hodowle komórkowe, układy neuronalne in vitro). Brak rejestracji jako lek w EMA, FDA ani gdziekolwiek na świecie. Brak autoryzacji EFSA jako składnika suplementu diety. Komunikacja produktu jako „nootropiku na pamięć”, „wzmacniacza funkcji poznawczych” lub środka „na neurogenezę dla ludzi” jest sprzeczna z ramą Research Use Only.

Aby zrozumieć, dlaczego Dihexa stała się przedmiotem zainteresowania neurofarmakologii, trzeba cofnąć się do dwóch powiązanych układów: peptydowego fragmentu układu renina–angiotensyna w mózgu oraz szlaku czynnika wzrostu hepatocytów.

Angiotensyna IV (Ang-IV) to heksapeptyd (Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe) powstający z dłuższych prekursorów układu renina–angiotensyna. Choć klasycznie układ ten kojarzony jest z regulacją ciśnienia, Ang-IV pełni w ośrodkowym układzie nerwowym odrębną funkcję — wiąże się z białkiem IRAP (Insulin-Regulated Aminopeptidase), historycznie nazywanym „receptorem AT4”. Aktywacja tej osi w hipokampie i korze wiązana jest z procesami uczenia i konsolidacji pamięci. Problem badawczy natywnej Ang-IV polegał na jej bardzo krótkim okresie półtrwania i słabej penetracji barier biologicznych — co czyniło ją trudnym narzędziem eksperymentalnym.

Szlak HGF/c-Met to drugi filar mechanizmu. Hepatocyte Growth Factor (HGF) jest czynnikiem wzrostu działającym przez receptor o aktywności kinazy tyrozynowej — c-Met (kodowany przez protoonkogen MET). W ośrodkowym układzie nerwowym sygnalizacja HGF/c-Met uczestniczy w:

• Synaptogenezie — powstawaniu i dojrzewaniu kolców dendrytycznych oraz nowych połączeń synaptycznych
• Przeżyciu neuronów — aktywacji szlaków antyapoptotycznych (PI3K/Akt, MAPK)
• Angiogenezie i regeneracji tkanki — procesach naprawczych po uszkodzeniu
• Plastyczności synaptycznej — modulacji procesów leżących u podstaw uczenia

Hipoteza grupy Hardinga łączyła oba te układy: Dihexa, jako zmodyfikowana pochodna Ang-IV, miałaby działać nie tyle przez sam IRAP, ile przez wzmacnianie (augmentację) sygnalizacji HGF/c-Met — zwiększając wrażliwość układu na endogenny HGF i nasilając synaptogenezę. W przeglądowym opracowaniu Wright & Harding 2015 oś HGF/c-Met w mózgu została opisana jako proponowany cel terapeutyczny powiązany z plastycznością synaptyczną, co umiejscowiło ten szlak w centrum dyskutowanego mechanizmu.

Pod względem chemicznym Dihexa to syntetyczna mała molekuła oligopeptydowa, pochodna Ang-IV o zwiększonej trwałości metabolicznej.

• Nazwa zwyczajowa: Dihexa
• Synonim: PNB-0408; N-heksanoylo-Tyr-Ile-(6) aminoheksanowy amid
• Numer CAS: 1401708-83-5
• Wzór sumaryczny: C₃₃H₅₆N₄O₅
• Masa cząsteczkowa: ~588,8 g/mol
• Klasa farmakologiczna: modyfikowany analog Ang-IV; augmentor sygnalizacji HGF/c-Met
• Laboratorium pochodzenia: Joseph Harding, Washington State University
• Typ molekularny: oligopeptydowa mała molekuła (pochodna Ang-IV) — NIE klasyczny peptyd liofilizowany do iniekcji, NIE steroid
• Postać dostarczana: kapsułka twarda HPMC (wegańska), 5 mg substancji czynnej na kapsułkę, 60 kapsułek; pharmaceutical grade ≥98% HPLC

Pochodzenie:

Dihexa powstała w ramach systematycznego programu poszukiwania trwałych metabolicznie analogów Ang-IV prowadzonego w laboratorium Josepha Hardinga — zespołu specjalizującego się w neurofarmakologii układu renina–angiotensyna w mózgu i jego związku z procesami poznawczymi. Punktem wyjścia była obserwacja, że natywna Ang-IV poprawia uczenie w modelach zwierzęcych, lecz jej krótki okres półtrwania uniemożliwia praktyczne zastosowanie eksperymentalne. Modyfikacje strukturalne (reszty lipofilne na końcach cząsteczki) miały rozwiązać ten problem, a uzyskany związek opisywano jako aktywny przy stężeniach roboczych o wiele rzędów wielkości niższych niż wyjściowy peptyd.

Fala zainteresowania w mediach popularnonaukowych („najsilniejsza cząsteczka na pamięć”) jest jednak uproszczeniem dziennikarskim — pełnej charakterystyki u człowieka nigdy nie przeprowadzono.

PERSPEKTYWA NAUKOWA

Wszystkie dane farmakologiczne nad Dihexą pochodzą z modeli przedklinicznych (szczur, mysz, hodowle neuronalne, układy in vitro). Wszystkie obserwacje dotyczące synaptogenezy, plastyczności i zdolności poznawczych wymagają potwierdzenia w badaniach klinicznych u ludzi — żadne takie badania nie zostały opublikowane. Ekstrapolacja profili PK/PD u ludzi wymaga ostrożności; biodostępność doustna oraz penetracja bariery krew–mózg u człowieka pozostają nieznane. Wartości stężeń roboczych raportowane jako „skuteczne” odnoszą się do modeli zwierzęcych, nie do jakiegokolwiek schematu u ludzi.

Proponowany mechanizm Dihexy opiera się na trzech powiązanych elementach: pochodzeniu od Ang-IV, powinowactwie do osi IRAP oraz — co najistotniejsze dla efektu prosynaptycznego — augmentacji sygnalizacji HGF/c-Met.

Profil farmakologiczny obserwowany w modelach przedklinicznych:

1. Augmentacja sygnalizacji HGF/c-Met — Dihexa nasila odpowiedź układu na endogenny czynnik wzrostu hepatocytów (HGF), zwiększając aktywację receptora c-Met o aktywności kinazy tyrozynowej. To proponowana centralna oś efektu prosynaptycznego, omawiana w przeglądzie Wright & Harding 2015 jako kluczowy element mechanizmu tej klasy analogów Ang-IV
2. Indukcja synaptogenezy — w hodowlach neuronów hipokampa raportowano wzrost gęstości kolców dendrytycznych i liczby funkcjonalnych synaps po ekspozycji na metabolicznie stabilizowane analogi Ang-IV (McCoy et al. 2013)
3. Pochodzenie od Ang-IV i powinowactwo do IRAP — jako analog Ang-IV Dihexa wykazuje powinowactwo do IRAP (insulino-regulowanej aminopeptydazy, „receptora AT4”); rola tej osi w samym efekcie prosynaptycznym jest przedmiotem dyskusji wobec dominującego sygnału HGF/c-Met
4. Poprawa wyników w testach pamięciowych (model gryzonia) — w modelu deficytu cholinergicznego (skopolamina) oraz w modelach neurodegeneracji raportowano poprawę uczenia przestrzennego w labiryncie wodnym Morrisa (Benoist et al. 2011)
5. Wysoka potencja w modelu zwierzęcym — efekt prokognitywny raportowano przy stężeniach roboczych rzędu nanogramów na kilogram masy ciała u gryzoni, co opisywano jako jeden z najwyższych profili potencji w klasie badanych związków prosynaptycznych

Profil farmakokinetyczny (na podstawie modeli przedklinicznych):

• Biodostępność doustna u człowieka: nieznana (dane ograniczone do modeli zwierzęcych)
• Penetracja bariery krew–mózg u człowieka: niescharakteryzowana
• Profil PK ludzki: niescharakteryzowany — brak badań fazy I
• Cel molekularny: augmentacja osi HGF/c-Met; powinowactwo do IRAP jako pochodnej Ang-IV

Oś HGF/c-Met aktywuje jeden węzeł z rozległej sieci procesów sterujących funkcją poznawczą. Pamięć i uczenie zależą równolegle od układów cholinergicznego, glutaminianergicznego, gospodarki czynnikami wzrostu (BDNF), snu, gospodarki hormonalnej i profilu zapalnego. Farmakologiczna augmentacja HGF/c-Met modeluje fragment maszynerii synaptogenezy — i nic poza tym.

Dihexa wśród związków prokognitywnych — pozycja farmakologiczna:

W neurofarmakologii eksperymentalnej kilka klas związków bada się pod kątem nasilania plastyczności synaptycznej — różnią się one mechanizmem, statusem badawczym i profilem dowodowym:

Dihexa wyróżnia się tym, że celuje w maszynerię synaptogenezy poprzez czynnik wzrostu (HGF/c-Met) — odmiennie niż peptydy regulatorowe modulujące głównie neuroprzekaźniki i czynniki neurotroficzne typu BDNF. Pokrewny mechanistycznie pod względem badawczego zainteresowania funkcją poznawczą jest Semax 50mg — odczynnik badawczy z odrębnym profilem mechanistycznym (regulacja BDNF), bywający punktem odniesienia w porównawczych analizach neurofarmakologicznych. Innym kierunkiem porównawczym jest NSI-189 na neurogenezę — mała cząsteczka badana jako stymulator neurogenezy hipokampa, oraz Methylene Blue jako nootropik o profilu mitochondrialnym.

Dihexa wykorzystywana jest w pracach badawczych w kilku obszarach neurofarmakologii. W modelach in vivo (szczur, mysz) bada się jej wpływ na uczenie przestrzenne (labirynt wodny Morrisa), markery synaptogenezy oraz odwracalność deficytów poznawczych indukowanych farmakologicznie (skopolamina) lub w modelach neurodegeneracji. W modelach in vitro (hodowle neuronów hipokampa, układy neuronalne) prowadzi się pomiary gęstości kolców dendrytycznych, liczby funkcjonalnych synaps oraz analizy zależności efektu od aktywacji c-Met.

Konkretne kierunki badawcze obejmują:

• Badania nad osią HGF/c-Met w ośrodkowym układzie nerwowym — charakteryzacja roli sygnalizacji czynnika wzrostu hepatocytów w plastyczności synaptycznej, mapowanie zależności efektu prosynaptycznego od aktywacji c-Met
• Modele gryzoni uczenia i pamięci — testy w labiryncie wodnym Morrisa, modele deficytu cholinergicznego, modele neurodegeneracji
• Eksperymenty nad synaptogenezą in vitro — pomiary gęstości kolców dendrytycznych i funkcjonalności synaps w hodowlach neuronów hipokampa
• Analizy zależności struktura-aktywność (SAR) — Dihexa jako referencyjny, wysoce potencjalny analog Ang-IV w badaniach nowych pochodnych
• Badania nad układem Ang-IV/IRAP — charakteryzacja powinowactwa do insulino-regulowanej aminopeptydazy i jej udziału w procesach poznawczych

Dihexa (5 mg × 60 kapsułek) to modyfikowany analog angiotensyny IV (PNB-0408, CAS 1401708-83-5) z laboratorium Josepha Hardinga (Washington State University), charakteryzowana w modelach gryzoni jako wysoce potencjalny compound prosynaptyczny działający przez augmentację osi HGF/c-Met. W pracy Benoist et al. 2011, w badaniach McCoy et al. 2013 oraz w przeglądzie Wright & Harding 2015 opisywano indukcję synaptogenezy i poprawę uczenia przestrzennego przy bardzo niskich stężeniach roboczych u zwierząt.

Jako pochodna Ang-IV wykazuje powinowactwo do IRAP, jednak centralnym mechanizmem efektu prosynaptycznego pozostaje sygnalizacja HGF/c-Met. Czystość HPLC ≥98%, MS confirmation, COA dla każdej partii. Status regulacyjny — wyłącznie Research Use Only; brak fazy klinicznej u ludzi; fundamentalne zastrzeżenie bezpieczeństwa wynika z onkogennego potencjału przewlekłej aktywacji c-Met (protoonkogen MET).

1. Benoist CC, Wright JW, Zhu M, Appleyard SM, Wayman GA, Harding JW (2011). Facilitation of hippocampal synaptogenesis and spatial memory by C-terminal truncated Nle1-angiotensin IV analogs. PubMed
2. McCoy AT, Benoist CC, Wright JW, Kawas LH, Bule-Ghogare JM, Zhu M, Appleyard SM, Wayman GA, Harding JW (2013). Evaluation of metabolically stabilized angiotensin IV analogs as procognitive/antidementia agents. PubMed
3. Wright JW, Harding JW (2015). The brain hepatocyte growth factor/c-Met receptor system: a new target for the treatment of Alzheimer’s disease. PubMed

DISCLAIMER — odczynnik badawczy (Research Use Only)

Produkt Dihexa 5 mg — 60 kapsułek jest sprzedawany wyłącznie jako odczynnik chemiczny do badań laboratoryjnych in vitro oraz na modelach zwierzęcych. Nie jest lekiem, nie jest suplementem diety i nie jest produktem przeznaczonym do spożycia przez ludzi. Nie służy do diagnozowania, leczenia, łagodzenia ani zapobiegania jakimkolwiek chorobom. Brak danych klinicznych u człowieka — cała literatura dotyczy modeli zwierzęcych i hodowli komórkowych.

Proponowany mechanizm działania opiera się na augmentacji osi HGF/c-Met; receptor c-Met jest produktem protoonkogenu MET, a przewlekła aktywacja tej osi niesie teoretyczne ryzyko onkologiczne, którego nie da się ocenić u ludzi z powodu braku badań klinicznych — stanowi to bezwzględne przeciwwskazanie do ekstrapolacji na zastosowanie u człowieka. Sprzedaż adresowana do wykwalifikowanego personelu badawczego, jednostek naukowych i laboratoriów farmakologicznych.

Kupujący przyjmuje pełną odpowiedzialność za zgodne z prawem i bezpieczne wykorzystanie odczynnika w warunkach laboratoryjnych zgodnych z obowiązującymi przepisami i wytycznymi instytucjonalnymi.