RAD140 60 caps

Odczynnik chemiczny przeznaczony wyłącznie do badań laboratoryjnych (Research Use Only). Nie jest produktem leczniczym, suplementem diety ani środkiem spożywczym. Nie jest przeznaczony do stosowania u ludzi ani zwierząt. Sprzedaż wyłącznie dla zarejestrowanych jednostek badawczych i laboratoriów.

RAD-140 (Testolone) to niesteroidowy selektywny modulator receptora androgenowego (SARM) opracowany przez firmę Radius Health jako kandydat na związek o anabolicznej selektywności wobec mięśnia szkieletowego i tkanki kostnej. Pierwotna charakterystyka projektowo-syntetyczna i przedkliniczna ukazała się w pracy Miller et al. 2011 (ACS Med Chem Lett), gdzie opisano racjonalny projekt cząsteczki, jej powinowactwo do receptora androgenowego (AR) na poziomie Ki ~7 nM oraz tkankowo-selektywny profil aktywności w modelach gryzoni i naczelnych. Program rozwojowy obejmował wskazania w zaniku mięśniowym (sarkopenia, kacheksja nowotworowa) oraz w hormonozależnym raku piersi (ER+/AR+).

Pod względem chemicznym RAD-140 odróżnia od steroidowych androgenów brak rdzenia steroidowego — to niesteroidowy ligand AR o jednym z najbardziej anabolicznie-selektywnych profili w całej klasie SARM. Centralną osią mechanizmu jest selektywność tkankowa: związek wiąże receptor androgenowy z wysokim powinowactwem i indukuje konformacje receptora prowadzące do silnej odpowiedzi anabolicznej w mięśniu i kości, przy zachowaniu profilu częściowego antagonisty w tkance gruczołowej prostaty. Drugim kierunkiem badań, który wyróżnia RAD-140 spośród innych SARM-ów, jest jego profil neuroprotekcyjny udokumentowany w modelach gryzoni (Jayaraman et al. 2014).

Niniejszy odczynnik dostarczany jest w formacie 60 kapsułek po 10 mg RAD-140 — postać dostosowana do protokołów biodostępności doustnej, schematów wielokrotnej ekspozycji w modelach in vivo oraz standaryzacji naważki w badaniach farmakokinetycznych. Stosunkowo długi okres półtrwania związku (szacunkowo ~16–20 h) umożliwia w modelach badawczych schemat ekspozycji raz na dobę. Czystość weryfikowana metodą HPLC ≥98%, tożsamość potwierdzona spektrometrią masową, COA dostępne dla każdej partii.

Status regulacyjny

RAD-140 (Testolone) dotarł do wczesnych etapów rozwoju (badania przedkliniczne oraz ograniczone badania fazy wczesnej w kontekście raka piersi), jednak nie ukończył żadnej fazy badań klinicznych zakończonych rejestracją — program nie zakończył się dopuszczeniem do obrotu. Brak rejestracji jako lek w EMA, FDA ani gdziekolwiek na świecie. Brak autoryzacji EFSA jako składnika suplementu diety. SARM-y znajdują się na liście zabronionej WADA (kategoria S1.2 — Other Anabolic Agents) od 2008 roku — RAD-140 był przedmiotem głośnego przypadku dopingowego (zawodnik NBA, 2019).

Komunikacja produktu jako „doustnego anabolika”, „środka na masę mięśniową” lub „bezpieczniejszej alternatywy dla sterydów” jest sprzeczna z ramą Research Use Only.

SARMy (Selective Androgen Receptor Modulators — selektywne modulatory receptora androgenowego) to klasa związków niesteroidowych, które wiążą się z receptorem androgenowym (AR) i modulują jego aktywność transkrypcyjną w sposób zależny od tkanki. Koncepcja powstała w pracach nad ligandami AR, które miałyby odtworzyć korzystny anaboliczny profil testosteronu w mięśniach i kościach, jednocześnie ograniczając niepożądane działania androgenne w tkankach takich jak prostata, skóra czy mieszki włosowe.

Analogia do selektywnych modulatorów receptora estrogenowego (SERM, np. tamoksyfen, raloksyfen) jest tu wprost — ten sam receptor wywołuje odmienne odpowiedzi tkankowe w zależności od konformacji indukowanej przez ligand i rekrutowanego zestawu koregulatorów.

Mechanistycznie selektywność tkankowa SARM-ów wynika z kilku zjawisk molekularnych:

• Konformacja receptora po związaniu liganda — niesteroidowe SARM-y stabilizują konformację domeny ligand-binding AR odmienną od tej indukowanej przez testosteron czy dihydrotestosteron (DHT), co przekłada się na różnicowy zestaw rekrutowanych koaktywatorów i korepresorów
• Tkankowo-specyficzna ekspresja kofaktorów transkrypcyjnych — ten sam kompleks ligand-AR uruchamia różne programy genowe w zależności od dostępnego w danej tkance repertuaru białek pomocniczych
• Brak konwersji metabolicznej do silniejszych androgenów i estrogenów — w odróżnieniu od testosteronu, który podlega 5α-redukcji do DHT (silnie aktywnego androgenu w prostacie i skórze) oraz aromatyzacji do estradiolu, niesteroidowe SARM-y nie są substratami 5α-reduktazy ani aromatazy
• Częściowy vs pełny agonizm zależny od tkanki — w mięśniu szkieletowym i kości SARM-y działają jako (bliskie) pełne agonisty AR, natomiast w prostacie zachowują się jak częściowe agonisty/antagonisty

Klasyczne, najlepiej scharakteryzowane niesteroidowe SARM-y obejmują RAD-140 (Testolone), LGD-4033 (Ligandrol), MK-2866 (Ostaryna/Enobosarm), S-23, S-4 (Andaryna) oraz YK-11 (związek o odrębnym, sterydopodobnym szkielecie myostatynowym). W tym katalogu RAD-140 wyróżnia się jako jeden z najbardziej anabolicznie-selektywnych ligandów — w modelach przedklinicznych jego potencja i indeks selektywności tkankowej należą do najwyższych w klasie, co czyni go częstym punktem odniesienia wśród SARMów na masę mięśniową.

Świat farmakologii AR obserwuje RAD-140 z trzech powodów. Po pierwsze, jako narzędzie do badania tkankowo-selektywnej sygnalizacji androgenowej — RAD-140 ma jeden z najbardziej anabolicznie-selektywnych profili w klasie i bywa odczynnikiem referencyjnym w analizach porównawczych. Po drugie, jako compound o udokumentowanym (w modelach gryzoni) działaniu neuroprotekcyjnym — kierunek zapoczątkowany pracą Jayaraman et al. 2014. Po trzecie, jako ligand badany w kontekście hormonozależnego raka piersi (ER+/AR+) — Yu et al. 2017 opisali hamowanie wzrostu linii nowotworowych przez aktywację AR jako mechanizmu antagonistycznego wobec sygnalizacji estrogenowej.

Pod względem chemicznym RAD-140 to niesteroidowy ligand receptora androgenowego o odrębnym szkielecie, zawierający ugrupowanie chloro-aromatyczne i pierścień azolowy.

• Nazwa zwyczajowa: RAD-140, RAD140, Testolone
• Synonimy / kody rozwojowe: RAD-140 (Radius Health)
• Nazwa chemiczna (opisowo): niesteroidowa cząsteczka o szkielecie zawierającym podstawnik chlorofenylowy oraz układ heterocykliczny z grupą nitrylową
• Numer CAS: 1182367-47-0
• Wzór sumaryczny: C₂₀H₁₆ClN₅O₂
• Masa molowa: 393,83 g/mol
• Klasa chemiczna: niesteroidowy SARM — ligand AR o odrębnym szkielecie (nie arylpropionamid, nie pochodna quinolinonowa)
• Powinowactwo do AR: Ki ~7 nM (Miller et al. 2011); profil tkankowo-selektywny — agonista w mięśniu/kości, częściowy antagonista w prostacie
• Postać dostarczana: kapsułka twarda HPMC (wegańska), 10 mg substancji czynnej na kapsułkę, 60 kapsułek; pharmaceutical grade ≥98% HPLC

Pochodzenie:

RAD-140 (Testolone) został opracowany przez firmę Radius Health w ramach programu poszukiwania niesteroidowych ligandów AR o anabolicznej selektywności wobec mięśni i kości. Pierwotna charakterystyka projektowo-syntetyczna i przedkliniczna ukazała się w pracy Miller et al. 2011 (ACS Med Chem Lett) — opisano w niej racjonalny projekt cząsteczki, badania powinowactwa receptorowego, profil aktywności w modelu szczura po orchidektomii oraz dane z modelu naczelnego (makak), gdzie RAD-140 wykazał wyraźny przyrost beztłuszczowej masy ciała.

Program rozwojowy obejmował wskazania w zaniku mięśniowym oraz hormonozależnym raku piersi (ER+/AR+); kierunek onkologiczny rozwijano w ograniczonych badaniach fazy wczesnej, lecz związek nie został zarejestrowany jako lek.

Warto odnotować chemiczne pokrewieństwo z formą prodrug. RAD-150 (TLB-150, Testolone Benzoate) to ester benzoesowy RAD-140 — pochodna prodrug zaprojektowana tak, aby po hydrolizie estrazami osoczowymi uwalniać aktywną cząsteczkę macierzystą, czyli właśnie RAD-140. Profil porównawczy formy estrowej opisuje karta produktu RAD-150 (ester benzoesowy uwalniający RAD-140 po hydrolizie).

Tabela charakterystyki fizykochemicznej

PERSPEKTYWA NAUKOWA

Większość danych farmakologicznych nad RAD-140 pochodzi z modeli przedklinicznych: szczur po orchidektomii, model naczelny (makak), hodowle komórkowe z ekspresją AR oraz modele gryzoni z uszkodzeniem OUN. Wszystkie obserwacje dotyczące anabolizmu mięśniowego, selektywności tkankowej i neuroprotekcji wymagają ostrożnej ekstrapolacji — pełny program badań klinicznych fazy II/III u ludzi w kierunku anabolicznym nie został ukończony, a związek nie uzyskał rejestracji.

Dane o powinowactwie receptorowym (Ki ~7 nM) oraz profilu tkankowym pochodzą z prac nad cząsteczką macierzystą (Miller et al. 2011; Jayaraman et al. 2014; Yu et al. 2017). Profil farmakokinetyczny i bezpieczeństwa u człowieka pozostaje niescharakteryzowany w warunkach kontrolowanych. Ekstrapolacja profili PK/PD na człowieka wymaga ostrożności.

RAD-140 działa jako tkankowo-selektywny ligand receptora androgenowego o wysokim powinowactwie. Wiąże domenę ligand-binding receptora AR i indukuje konformację prowadzącą do silnej odpowiedzi anabolicznej w mięśniu i kości, przy zredukowanym — częściowo antagonistycznym — wpływie na tkankę gruczołową prostaty. Mechanizm można opisać w sześciu osiach.

Profil farmakologiczny obserwowany w modelach przedklinicznych:

1. Selektywny agonizm receptora androgenowego (AR) — RAD-140 wiąże się z domeną ligand-binding receptora androgenowego z wysokim powinowactwem (Ki ~7 nM wg Miller et al. 2011). Związanie liganda stabilizuje konformację receptora aktywującą translokację jądrową i wiązanie z elementami odpowiedzi androgenowej (ARE) w promotorach genów docelowych
2. Pełny agonizm w mięśniu szkieletowym i kości — w tkance mięśniowej i kostnej RAD-140 zachowuje się jak (bliski) pełny agonista AR. W modelu naczelnym (makak) wykazano wyraźny przyrost beztłuszczowej masy ciała; w modelu gryzoni po orchidektomii — utrzymanie masy i siły mięśniowej oraz parametrów kości na poziomie zbliżonym do testosteronu, przy korzystnym indeksie selektywności anaboliczno-androgennej
3. Częściowy antagonizm w prostacie (profil muscle-selective) — w tkance gruczołowej prostaty RAD-140 wykazuje profil częściowego antagonisty/słabego agonisty, co w modelach przedklinicznych przekładało się na znacznie słabszą stymulację masy prostaty względem testosteronu. Ta dysocjacja mięsień–prostata jest farmakologicznym fundamentem określenia „muscle-selective”
4. Neuroprotekcja w modelach gryzoni — Jayaraman et al. 2014 wykazali, że RAD-140 chronił neurony przed degeneracją w modelu szczurów z uszkodzeniem wywołanym kwasem kainowym (kainate lesion hipokampa) oraz w hodowlach neuronów; aktywacja AR w tkance nerwowej uruchamiała szlaki przeżyciowe niezależne od konwersji do estrogenów (mechanizm odrębny od neuroprotekcji estrogenowej, ważny w kontekście badań nad chorobami neurodegeneracyjnymi)
5. Brak konwersji do estrogenów — jako ligand niesteroidowy RAD-140 nie podlega aromatyzacji do estradiolu ani 5α-redukcji do silniejszych androgenów; profil transkrypcyjny pozostaje w obrębie osi androgenowej bez metabolitów estrogenowych, co odróżnia go od steroidowych androgenów
6. Modulacja sygnalizacji w komórkach raka piersi ER+/AR+ — Yu et al. 2017 opisali, że aktywacja AR przez RAD-140 hamowała wzrost linii hormonozależnego raka piersi (ER+/AR+) poprzez mechanizm antagonistyczny wobec sygnalizacji estrogenowej — odrębny kierunek badawczy nad rolą AR w onkologii molekularnej

Profil farmakokinetyczny (na podstawie modeli przedklinicznych):

• Okres półtrwania (T½): szacunkowo ~16–20 h — długi jak na SARM, co w modelach badawczych umożliwia schemat ekspozycji raz na dobę
• Biodostępność doustna: dobra w modelach przedklinicznych (compound aktywny doustnie)
• Metabolizm: wątrobowy, oksydacyjny; profil pełny u człowieka niescharakteryzowany
• Profil PK u człowieka: niescharakteryzowany w kontrolowanych warunkach w kierunku anabolicznym

RAD-140 w klasie SARM — pozycja farmakologiczna:

W katalogu niesteroidowych modulatorów AR RAD-140 zajmuje pozycję jednego z najbardziej anabolicznie-selektywnych ligandów o odrębnym szkielecie:

• RAD-140 (Testolone), odrębny szkielet — jeden z najbardziej anabolicznie-selektywnych SARM-ów; wysoka potencja w modelach naczelnych, udokumentowana neuroprotekcja (Jayaraman 2014), długi okres półtrwania (~16–20 h)
• LGD-4033 (Ligandrol), pochodna quinolinonowa — wysokie powinowactwo do AR, profil anaboliczny; przedmiot wczesnych badań nad bezpieczeństwem (LGD-4033)
• MK-2866 (Ostaryna), arylpropionamid — jeden z najlepiej przebadanych SARM-ów we wczesnych fazach klinicznych nad sarkopenią
• S-4 (Andaryna), arylpropionamid — częściowy agonista z charakterystyczną sygnaturą yellow tint vision (interakcja z opsynami siatkówki), nieobecną przy RAD-140
• YK-11, sterydopodobny szkielet — związek badany w kontekście modulacji myostatyny — odrębny mechanizm względem klasycznych SARM-ów
• RAD-150 (TLB-150) — prodrug benzoesowy RAD-140; nie odrębny farmakofor, lecz forma transportowa cząsteczki macierzystej zaprojektowana pod kątem korzystniejszej kinetyki doustnej

RAD-140 wykorzystywany jest w pracach badawczych w kilku obszarach. W modelach in vivo (szczur po orchidektomii, mysz, model naczelny) bada się jego wpływ na masę i siłę mięśnia szkieletowego, parametry kości, kompozycję ciała oraz indeks selektywności anaboliczno-androgennej. W modelach in vitro (linie komórkowe z ekspresją receptora androgenowego, testy reporterowe transkrypcji AR, linie raka piersi ER+/AR+) prowadzi się badania powinowactwa receptorowego, profilu agonistyczno-antagonistycznego oraz rekrutacji koregulatorów.

Konkretne kierunki badawcze obejmują:

• Farmakologia tkankowo-selektywnej sygnalizacji AR — RAD-140 jako odczynnik referencyjny w analizach porównawczych selektywności mięsień/kość vs prostata; mapowanie konformacji AR i rekrutowanych koregulatorów
• Modele sarkopenii i zaniku mięśni — ocena potencjału anabolicznego w stanach kataboliczno-degeneracyjnych mięśnia szkieletowego (model orchidektomii, kacheksji, unieruchomienia)
• Badania neuroprotekcyjne — kontynuacja kierunku Jayaraman et al. 2014 nad rolą aktywacji AR w przeżyciu neuronów w modelach uszkodzenia OUN (model kwasu kainowego, hodowle neuronów), w kontekście chorób neurodegeneracyjnych
• Onkologia molekularna (ER+/AR+) — badania nad aktywacją AR jako mechanizmem hamowania sygnalizacji estrogenowej w liniach hormonozależnego raka piersi (kierunek Yu et al. 2017)
• Metody analityczne i antydopingowe — RAD-140 jako analit referencyjny w rozwoju metod detekcji SARM (LC-MS/MS) w kontroli antydopingowej; identyfikacja metabolitów moczowych

RAD-140 (Testolone) to niesteroidowy SARM o odrębnym szkielecie, opracowany przez Radius Health (Miller et al. 2011) jako jeden z najbardziej anabolicznie-selektywnych ligandów receptora androgenowego. W modelach przedklinicznych wykazuje wysokie powinowactwo do AR (Ki ~7 nM), tkankowo-selektywny profil (pełny agonizm w mięśniu i kości, częściowy antagonizm w prostacie — profil muscle-selective), wyraźny przyrost beztłuszczowej masy ciała w modelu naczelnym, udokumentowaną neuroprotekcję w modelu uszkodzenia kwasem kainowym (Jayaraman et al. 2014) niezależną od konwersji do estrogenów oraz aktywność w hormonozależnym raku piersi ER+/AR+ (Yu et al. 2017).

Brak konwersji do estrogenów, długi okres półtrwania (~16–20 h). Forma natywna jest cząsteczką macierzystą prodrug RAD-150 (TLB-150 Benzoate). Postać 60 kapsułek po 10 mg, czystość HPLC ≥98%, MS Q-TOF, COA dla każdej partii. Status regulacyjny — wyłącznie Research Use Only; brak rejestracji jako lek; SARM-y zabronione stale przez WADA (S1.2) od 2008 roku (głośny przypadek dopingowy NBA 2019); opisano przypadki hepatotoksyczności RAD-140 poza ramą badawczą.

Szerszy kontekst doboru związków z tej klasy pod kątem celów sylwetkowych — porównanie potencji, selektywności i typowych zastosowań — omawia przewodnik SARMy dla kulturystów.

1. Jayaraman A, Christensen A, Moser VA, Vest RS, Miller CP, Hattersley G, et al. (2014). Selective androgen receptor modulator RAD140 is neuroprotective in cultured neurons and kainate-lesioned male rats. PubMed
2. Miller CP, Shomali M, Lyttle CR, O’Dea LS, Herendeen H, Gallacher K, et al. (2011). Design, synthesis, and preclinical characterization of the selective androgen receptor modulator (SARM) RAD140. PubMed
3. Yu Z, He S, Wang D, Patel HK, Miller CP, Brown JL, et al. (2017). Selective androgen receptor modulator RAD140 inhibits the growth of androgen/estrogen receptor-positive breast cancer models with a distinct mechanism of action. PubMed
4. Solomon ZJ, Mirabal JR, Mazur DJ, Kohn TP, Lipshultz LI, Pastuszak AW (2019). Selective androgen receptor modulators: current knowledge and clinical applications. PubMed
5. Narayanan R, Mohler ML, Bohl CE, Miller DD, Dalton JT (2008). Selective androgen receptor modulators in preclinical and clinical development. PubMed