S4 LIQUID

S4 (Andarine, S-4, GTx-007) to non-steroidalny selektywny modulator receptora androgenowego (SARM) z klasy arylpropionamidów — pierwsza generacja związków tej rodziny, strukturalnie wywodząca się z antyandrogenu bicalutamidu. Compound został zsyntetyzowany i scharakteryzowany w laboratorium GTx Inc. przez zespół Jamesa Daltona i Duane’a Millera (Memphis, lata 2003–2005), w ramach systematycznego programu poszukiwania tkankowo-selektywnych ligandów receptora androgenowego (AR).

Klasyczna praca — Gao et al. 2005 (Endocrinology) — wykazała w modelu szczurów po orchidektomii, że Andarine zachowuje masę i siłę mięśnia dźwigacza odbytu (levator ani) oraz parametry kości na poziomie zbliżonym do testosteronu, przy zauważalnie słabszym wpływie na tkanki gruczołowe (prostata, pęcherzyki nasienne).

Niniejszy odczynnik dostarczany jest w linii Endogenic w formacie roztworu doustnego w buteleczce z kroplomierzem 30 ml (stężenie mg/ml deklarowane w COA partii). To jeden z odczynników z grupy SARMy liquid, dla których postać roztworu kroplomierzowego dostosowana jest do laboratoryjnych protokołów badawczych operujących stężeniami roboczymi in vitro na liniach komórkowych z ekspresją AR oraz in vivo na modelach gryzoni — kroplomierz upraszcza odmierzanie powtarzalnych objętości roztworu o znanym stężeniu mg/ml bez konieczności ważenia proszku przy każdej próbie.

To istotne wobec krótkiego okresu półtrwania arylpropionamidów, który w modelach badawczych wymusza schematy wielokrotnej ekspozycji w obrębie doby. Czystość weryfikowana metodą HPLC ≥98%, tożsamość potwierdzona spektrometrią masową, COA dostępne dla każdej partii.

Centralną osią mechanizmu jest selektywność tkankowa: związek wiąże receptor androgenowy z wysokim powinowactwem (Ki w zakresie pojedynczych nanomoli, ~4 nM), lecz indukuje konformacje receptora prowadzące do anabolicznej odpowiedzi w mięśniu i kości znacznie silniejszej niż w tkankach reprodukcyjnych. Drugą — i unikalną — sygnaturą farmakologiczną S4 jest zaburzenie widzenia zabarwienia (yellow tint vision): odwracalny efekt opsynowy wynikający z wiązania związku do fotoreceptorów siatkówki, mechanistycznie całkowicie niezależny od receptora androgenowego i specyficzny dla klasy arylpropionamidowej.

Status regulacyjny

S4 (Andarine) ukończył fazę I badań klinicznych prowadzoną przez GTx, jednak rozwój kliniczny został zarzucony na etapie wczesnoklinicznym — głównie z powodu zaburzeń widzenia zabarwienia (yellow tint vision) oraz niższej efektywności niż siostrzany enobosarm (Ostaryna, GTx-024). Compound nie posiada rejestracji jako lek w UE, USA ani gdziekolwiek na świecie. Brak autoryzacji EFSA jako składnika suplementu diety. S4 znajduje się na liście substancji zabronionych WADA (kategoria S1.2 — inne środki anaboliczne, SARM) od 2008 roku. Komunikacja produktu jako „SARM do rekompozycji sylwetki”, „środka na suchą masę” lub „spalacza dla sportowców” jest sprzeczna z ramą Research Use Only.

Selektywne modulatory receptora androgenowego (SARM) to klasa związków wiążących receptor androgenowy (AR) i indukujących tkankowo-selektywną odpowiedź transkrypcyjną — anaboliczną w mięśniu szkieletowym i kości, przy zredukowanym wpływie na tkanki gruczołowe (prostata, pęcherzyki nasienne) oraz przy braku — lub znacznym ograniczeniu — szlaków typowych dla steroidów androgenowych (aromatyzacja do estrogenów, 5α-redukcja do silniejszych androgenów). Koncepcja SARM wywodzi się z analogii do selektywnych modulatorów receptora estrogenowego (SERM, np. tamoksyfen, raloksyfen), gdzie ten sam receptor wywołuje odmienne odpowiedzi tkankowe w zależności od konformacji indukowanej przez ligand i rekrutowanego zestawu koregulatorów.

SARM-y dzielą się na kilka klas chemicznych, z których najlepiej scharakteryzowane to:

• Arylpropionamidy — pierwsza generacja, wywodząca się z antyandrogenów bicalutamidu i hydroxyflutamidu; do tej klasy należą S4 (Andarine) oraz enobosarm (Ostaryna, MK-2866, GTx-024)
• Pochodne bicykliczne i hydantoiny — np. BMS-564929
• Pochodne quinolinonowe — np. LGD-4033 (Ligandrol), LGD-2226
• Związki o odrębnych szkieletach — np. RAD-140 (Testolone), S-23

Mechanizm działania SARM opiera się na selektywności konformacyjnej: ligand stabilizuje określoną konformację domeny wiążącej ligand (LBD) receptora androgenowego, co determinuje rekrutację koaktywatorów lub korepresorów w danym typie tkanki. W mięśniu szkieletowym i tkance kostnej dominuje rekrutacja koaktywatorów i odpowiedź anaboliczna; w prostacie profil koregulatorów oraz lokalna konwersja enzymatyczna prowadzą do słabszej stymulacji. Ta dysocjacja tkankowa jest farmakologicznym fundamentem całej klasy.

Świat farmakologii obserwuje S4 z trzech powodów. Po pierwsze, jako modelowy arylpropionamid pierwszej generacji — odczynnik referencyjny w badaniach porównawczych nad selektywnością tkankową AR. Po drugie, jako compound o unikalnym efekcie ubocznym — odwracalne zaburzenie widzenia zabarwienia, mechanizm całkowicie niezwiązany z receptorem androgenowym, czyniący S4 ciekawym narzędziem w badaniach interakcji ligand-opsyna. Po trzecie, jako historyczny punkt odniesienia w rozwoju klasy SARM — związek, którego ograniczenia (krótki okres półtrwania, zaburzenia widzenia) ukierunkowały projektowanie kolejnych generacji ligandów AR.

Pod względem chemicznym S4 to non-steroidalny ligand receptora androgenowego z klasy arylpropionamidów.

• Nazwa zwyczajowa: S4, S-4, Andarine
• Synonimy / kody rozwojowe: GTx-007, Acetamidoxolutamide
• Nazwa chemiczna (opisowo): arylpropionamidowa pochodna o strukturze pokrewnej bicalutamidowi, z podstawnikami nitro- i acetamido- na pierścieniach aromatycznych
• Laboratorium pochodzenia: GTx Inc., zespół Daltona i Millera (Memphis)
• Klasa chemiczna: non-steroidalny SARM, arylpropionamid (pierwsza generacja); analog strukturalny antyandrogenu bicalutamidu
• Powinowactwo do AR: Ki w zakresie pojedynczych nanomoli (~4 nM); częściowy agonista receptora androgenowego
• Postać dostarczana: roztwór doustny w buteleczce z kroplomierzem 30 ml; stężenie mg/ml deklarowane w COA partii; pharmaceutical grade ≥98% HPLC

Tabela charakterystyki fizykochemicznej

Pochodzenie:

Arylpropionamidy jako klasa SARM wywodzą się bezpośrednio z badań nad antyandrogenami — bicalutamidem i hydroxyflutamidem (związki blokujące AR, stosowane w onkologii prostaty). Zespół Duane’a Millera i Jamesa Daltona w laboratorium GTx Inc. (Memphis) odkrył, że odpowiednie modyfikacje rdzenia arylpropionamidowego przekształcają antagonistę AR w tkankowo-selektywnego częściowego agonistę — co dało początek pierwszej generacji SARM. S4 (Andarine) został scharakteryzowany w serii prac z lat 2003–2005, równolegle z siostrzanym enobosarmem (Ostaryna).

Główne dane przedkliniczne pochodzą z modelu szczurów po orchidektomii (Gao et al. 2005), gdzie wykazano dysocjację efektu anabolicznego (mięsień, kość) od androgennego (prostata).

S4 działa jako częściowy agonista receptora androgenowego o wyraźnej selektywności tkankowej. Wiąże domenę wiążącą ligand receptora AR z wysokim powinowactwem i indukuje konformację prowadzącą do anabolicznej odpowiedzi transkrypcyjnej w mięśniu i kości, przy zredukowanym wpływie na tkanki gruczołowe.

Profil farmakologiczny obserwowany w modelach przedklinicznych — sześć osi:

1. Częściowy agonizm receptora androgenowego, selektywny tkankowo — S4 wiąże AR z Ki rzędu ~4 nM i działa jako częściowy agonista. W modelu szczura po orchidektomii indeks anaboliczno-androgenny (stosunek odpowiedzi mięśnia dźwigacza odbytu do odpowiedzi prostaty) jest istotnie korzystniejszy niż dla testosteronu — fundament selektywności tkankowej klasy arylpropionamidów (Gao et al. 2005)
2. Anabolizm w mięśniu szkieletowym — w modelu orchidektomii S4 zachowywał masę i siłę mięśnia dźwigacza odbytu na poziomie zbliżonym do testosteronu, przy znacznie słabszym wpływie na tkanki reprodukcyjne; obserwacje obejmują wpływ na syntezę białek mięśniowych i markery anaboliczne
3. Działanie anty-resorpcyjne w kości — w modelach gryzoni S4 wpływał na masę kostną i parametry mikroarchitektury beleczkowej (utrzymanie gęstości mineralnej kości po kastracji), co stało się podstawą badań nad arylpropionamidami w kontekście modeli osteoporozy i sarkopenii
4. Redukcja tłuszczu trzewnego w modelach gryzoni — w niektórych protokołach przedklinicznych obserwowano wpływ na kompozycję ciała z redukcją masy tkanki tłuszczowej trzewnej; mechanizm wiązany z androgenną regulacją metabolizmu lipidów w tkance tłuszczowej
5. Zaburzenie widzenia zabarwienia (yellow tint vision) — oś niezwiązana z AR — S4 oraz jego metabolity wiążą się z opsynami/rodopsyną w fotoreceptorach siatkówki, co prowadzi do odwracalnego zaburzenia widzenia barw (żółtawe zabarwienie pola widzenia, opóźniona adaptacja do ciemności, „night blindness”). To zjawisko jest specyficzne dla arylpropionamidów i mechanistycznie całkowicie niezależne od receptora androgenowego — odróżnia S4 od SARM-ów innych klas (RAD-140, LGD-4033), które tego efektu nie wykazują
6. Brak konwersji do estrogenów — jako non-steroidalny ligand AR, S4 nie podlega aromatyzacji do estradiolu ani 5α-redukcji; profil transkrypcyjny pozostaje w obrębie osi androgenowej bez metabolitów estrogenowych

Profil farmakokinetyczny (na podstawie modeli przedklinicznych):

• Okres półtrwania (T½): szacunkowo ~3–4 h — krótki, co w modelach badawczych wymusza schematy wielokrotnej ekspozycji w obrębie doby
• Biodostępność doustna w modelach gryzoni: szacunkowo ~30–50% (compound umiarkowanie lipofilny)
• Metabolizm: faza I (hydroliza, redukcja grupy nitro) oraz faza II (sprzęganie); eliminacja z udziałem szlaków wątrobowych
• Profil PK u człowieka: niescharakteryzowany w kontrolowanych warunkach poza wczesnymi danymi GTx

S4 w klasie SARM — pozycja farmakologiczna:

W rodzinie selektywnych modulatorów receptora androgenowego S4 zajmuje pozycję modelowego arylpropionamidu pierwszej generacji, odmienną od nowszych ligandów o innych szkieletach:

• S4 (Andarine), arylpropionamid — częściowy agonista AR (Ki ~4 nM), krótki T½ (~3–4 h), sygnatura yellow tint vision (interakcja z opsynami); historyczny compound GTx pierwszej generacji
• Enobosarm (Ostaryna, MK-2866), arylpropionamid — siostrzany związek tej samej klasy; lepiej scharakteryzowany w fazie II, słabszy efekt na widzenie barw niż S4. Wariant roztworu dostępny jako MK-2866 liquid
• LGD-4033 (Ligandrol), pochodna quinolinonowa — wyższe powinowactwo do AR, dłuższy T½, brak efektu na widzenie
• RAD-140 (Testolone), odrębny szkielet — wysoka selektywność tkankowa i potencja anaboliczna w modelach, brak interakcji z opsynami siatkówki; wariant roztworu jako RAD-140 liquid
• S-23, odrębny szkielet — silny SARM o wysokim powinowactwie do AR; wariant roztworu jako S-23 liquid

S4 wykorzystywany jest w pracach badawczych w kilku obszarach. W modelach in vivo (szczur Sprague-Dawley po orchidektomii, mysz) badacze analizują jego wpływ na masę i siłę mięśnia szkieletowego, parametry kości (gęstość mineralna, mikroarchitektura beleczkowa), kompozycję ciała oraz indeks selektywności anaboliczno-androgennej. W modelach in vitro (linie komórkowe z ekspresją receptora androgenowego, testy reporterowe transkrypcji AR) prowadzi się badania powinowactwa receptorowego, profilu agonistyczno-antagonistycznego oraz rekrutacji koregulatorów.

Konkretne kierunki badawcze obejmują:

• Modele sarkopenii i zaniku mięśni — ocena potencjału anabolicznego arylpropionamidów w stanach kataboliczno-degeneracyjnych mięśnia szkieletowego (model orchidektomii, unieruchomienia, kacheksji)
• Modele osteoporozy i metabolizmu kostnego — badanie wpływu na masę kostną, gęstość mineralną i mikroarchitekturę beleczkową po kastracji
• Selektywność tkankowa receptora androgenowego — S4 jako odczynnik referencyjny w analizach porównawczych selektywności mięsień/kość vs prostata; mapowanie konformacji AR i rekrutacji koregulatorów. W badaniach porównawczych nad rekompozycją i utwardzeniem sylwetki S4 zestawiany jest z innymi SARMami na utwardzenie sylwetki jako referencyjny arylpropionamid
• Badania interakcji ligand-opsyna — yellow tint vision jako modelowy fenomen interakcji małej cząsteczki z fotoreceptorami siatkówki, niezależny od pierwotnego celu molekularnego (AR); S4 jako narzędzie do badania mechanizmu opsynowego
• Metody analityczne i antydopingowe — S4 jako analit referencyjny w rozwoju metod detekcji SARM (LC-MS/MS) w kontekście kontroli antydopingowej; identyfikacja metabolitów moczowych

S4 (Andarine, GTx-007, roztwór doustny 30 ml, linia Endogenic) to non-steroidalny SARM z klasy arylpropionamidów, pierwsza generacja tkankowo-selektywnych ligandów receptora androgenowego z laboratorium GTx Inc. (Dalton, Miller, 2003–2005), strukturalnie wywodzący się z antyandrogenu bicalutamidu. W modelach gryzoni po orchidektomii (Gao et al. 2005) Andarine zachowywał masę i siłę mięśnia szkieletowego oraz parametry kości przy korzystnym indeksie selektywności anaboliczno-androgennej i słabszym wpływie na tkanki reprodukcyjne.

Compound wyróżnia się sygnaturą farmakologiczną w postaci odwracalnego zaburzenia widzenia zabarwienia (yellow tint vision) — efektu wynikającego z wiązania do opsyn siatkówki, niezwiązanego z receptorem androgenowym i specyficznego dla arylpropionamidów (odróżnia S4 od RAD-140 i LGD-4033). Krótki okres półtrwania (~3–4 h), brak konwersji do estrogenów. Postać roztworu w buteleczce z kroplomierzem 30 ml, stężenie mg/ml w COA, czystość HPLC ≥98%, MS Q-TOF, COA dla każdej partii. Status regulacyjny — wyłącznie Research Use Only; rozwój kliniczny zarzucony; WADA S1.2 (SARM) — zabroniony stale od 2008.

1. Gao W, Reiser PJ, Coss CC, Phelps MA, Kearbey JD, et al. (2005). Selective androgen receptor modulator treatment improves muscle strength and body composition and prevents bone loss in orchidectomized rats. PubMed
2. Chen J, Kim J, Dalton JT (2005). Discovery and therapeutic promise of selective androgen receptor modulators. PubMed
3. Dalton JT, Barnette KG, Bohl CE, Hancock ML, Rodriguez D, et al. (2011). The selective androgen receptor modulator GTx-024 (enobosarm) improves lean body mass and physical function in healthy elderly men and postmenopausal women: results of a double-blind, placebo-controlled phase II trial. PubMed
4. Solomon ZJ, Mirabal JR, Mazur DJ, Kohn TP, Lipshultz LI, Pastuszak AW (2019). Selective Androgen Receptor Modulators: Current Knowledge and Clinical Applications. PubMed
5. Narayanan R, Mohler ML, Bohl CE, Miller DD, Dalton JT (2008). Selective androgen receptor modulators in preclinical and clinical development. PubMed